雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑在晚期大腸癌患者中的應(yīng)用效果

杜煒瑋，段錚，馬純政，胡斌

河南省中醫(yī)院（河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院）腫瘤內(nèi)科，鄭州 450002

大腸癌是一種發(fā)生于結(jié)腸或直腸部位的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。隨著社會經(jīng)濟(jì)水平的快速發(fā)展，以及人們生活水平的提高，居民的飲食習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)也隨之發(fā)生了變化，大腸癌的發(fā)生率逐年升高[1]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，大腸癌發(fā)病率居男性惡性腫瘤第三位，居女性惡性腫瘤第二位，好發(fā)于直腸、乙狀結(jié)腸、盲腸及升結(jié)腸，多與遺傳因素、大腸組織的慢性炎癥和大腸腺瘤相關(guān)[2]。同時早期大腸癌缺乏典型的臨床表現(xiàn)，患者就診時病情多已遷延進(jìn)展，錯失了手術(shù)治療的最佳時機(jī)。近年來，臨床多給予大腸癌患者奧沙利鉑化療，雖能有效控制病情進(jìn)展、抑制病灶轉(zhuǎn)移，但該藥物的不良反應(yīng)明顯，且患者治療過程中易產(chǎn)生耐藥性[3]。近年來，雷替曲塞在食管癌、結(jié)直腸癌等的治療中顯示出了較好的療效，且藥物不良反應(yīng)更小，不良反應(yīng)發(fā)生率更低[4-5]。本研究探討雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療大腸癌的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月至2021年5月河南省中醫(yī)院（河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院）收治的晚期大腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015版）》[6]中關(guān)于大腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)CT、MRI、X線氣鋇造影或腔鏡學(xué)檢查顯示存在至少一個實體病灶，經(jīng)病理活檢或術(shù)中病理學(xué)檢查證實為大腸癌；②年齡18～75歲，卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分＞60 分[6-7]；③生化檢查、血常規(guī)及心功能檢查正常，無化療藥物禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在明顯的雷替曲塞或奧沙利鉑藥物禁忌證；②合并腸梗阻、胃穿孔、肝硬化等其他嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾?。虎酆喜⑽纯刂频母腥净驀?yán)重凝血功能異常引起的活動性出血等；④合并嚴(yán)重的認(rèn)知障礙等精神類疾病。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入90例大腸癌患者，依據(jù)治療方法的不同分為對照組和觀察組，每組45例，對照組患者給予奧沙利鉑+氟尿嘧啶化療，觀察組患者給予奧沙利鉑+氟尿嘧啶+雷替曲塞化療。對照組中，男26例，女19例；年齡36～72歲，平均（56.97±9.30）歲；腫瘤原發(fā)部位：結(jié)腸31例，乙狀結(jié)腸4例，直腸10例。觀察組中，男22例，女23例；年齡40～71歲，平均（53.29±8.79）歲；腫瘤原發(fā)部位：結(jié)腸28例，乙狀結(jié)腸5例，直腸12例。兩組患者性別、年齡、腫瘤原發(fā)部位比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者給予奧沙利鉑+氟尿嘧啶化療：奧沙利鉑85 mg/m2（依據(jù)患者體表面積計算），稀釋于500 ml生理鹽水后靜脈滴注，首日治療滴注時間3 h；第1～5天，氟尿嘧啶375 mg/m2（依據(jù)患者體表面積計算）靜脈滴注，滴注時間約為8 h。觀察組患者給予奧沙利鉑+氟尿嘧啶+雷替曲塞化療：第1天，雷替曲塞130 mg/m2，首次治療時滴注時間15 min以上，奧沙利鉑、氟尿嘧啶的給藥方式和劑量均與對照組相同。兩組患者均以21天為1個治療周期，連續(xù)治療4個周期，治療前均給予鹽酸托烷司瓊及其他保護(hù)肝腎的藥物，以防止患者產(chǎn)生劇烈嘔吐、胃腸道黏膜受損等不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST 1.1）[8]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），目標(biāo)病灶完全消失，至少持續(xù)4周；部分緩解（partial response，PR），目標(biāo)病灶的最大徑總合減少≥30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），目標(biāo)病灶的最大徑總和減少＜30%或增大＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），目標(biāo)病灶的最大徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，抽取兩組患者空腹外周靜脈血5 ml，靜置30 min后，3000 r/min離心10 min，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測定檢測兩組患者的腫瘤標(biāo)志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）。③采用美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的KPS評分[9]評估兩組患者的功能狀態(tài)，依據(jù)治療前后兩組患者KPS評分的差值進(jìn)行評估，共分為3個等級：提高，治療后KPS評分提高≥10分；穩(wěn)定，治療后KPS評分提高＜10分或減少＜10分；降低，治療后KPS評分減少≥10分，或檢查結(jié)果提示出現(xiàn)新病灶。總改善率=（提高+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。④依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）常見抗癌藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[10]評估兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、腹瀉、血紅蛋白水平下降及血小板減少。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的治療總有效率為57.78%（26/45），高于對照組患者的28.89%（13/45），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=11.132，P=0.011）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、CA19-9水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CEA、CA19-9水平均低于本組治療前，且觀察組患者CEA、CA19-9水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 功能狀況變化情況比較

治療后，觀察組患者的KPS評分總改善率為82.22%（37/45），明顯高于對照組患者的51.11%（23/45），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.800，P=0.002）。（表3）

表3 兩組患者功能狀態(tài)的變化情況[n（%）]

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療后，對照組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為75.56%（34/45），高于觀察組患者的55.56%（25/45），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.986，P=0.046）。

3 討論

大腸癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，中國大腸癌的發(fā)病率和病死率均呈逐年上升趨勢，雖然大腸癌的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但已有研究證實，大腸癌的發(fā)生發(fā)展與環(huán)境因素、遺傳因素、飲食習(xí)慣、基礎(chǔ)疾病等密切相關(guān)[11-12]。通過研究大腸癌高發(fā)國家居民的飲食習(xí)慣發(fā)現(xiàn)，高脂肪和高蛋白飲食可以提高大腸癌的發(fā)病率，同時，維生素D、維生素B和鈣的攝入量與大腸癌的發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)[13-14]。而在大腸癌患者中，約1/4的患者具有家族遺傳性，可能與基因表達(dá)異常、基因突變及細(xì)胞分化過程受影響有關(guān)[15]。但腸道慢性炎癥、血吸蟲病、腸腺瘤等均會對腸黏膜產(chǎn)生多次損壞和修復(fù)，進(jìn)一步增加大腸癌的發(fā)病風(fēng)險，同時輻射損害和消化系統(tǒng)手術(shù)也是大腸癌的發(fā)病原因。

大腸癌一般在發(fā)病早期無明顯的臨床癥狀，但當(dāng)疾病遷延發(fā)展到一定程度后會出現(xiàn)明顯的排便習(xí)慣改變，如排便次數(shù)或大便性狀改變、便秘、便秘與腹瀉交替出現(xiàn)等，同時由于局部腸組織受到腫瘤病灶的壓迫，患者還可出現(xiàn)肛門墜脹感、腹痛等腸道刺激征。隨著疾病進(jìn)展，腫瘤浸潤血管并消耗體內(nèi)營養(yǎng)，患者可出現(xiàn)間歇性的便中帶血或黏液膿血便等，而長期的營養(yǎng)消耗會導(dǎo)致患者消瘦，晚期大腸癌患者由于腸組織被大部分浸潤及侵占，易引起機(jī)械性腸梗阻，或可伴有繼發(fā)感染、組織局部壞死等癥狀[16-17]。

目前，臨床主要采用內(nèi)鏡下手術(shù)或傳統(tǒng)手術(shù)切除治療大腸癌，術(shù)后給予化療、放療及靶向治療等。內(nèi)鏡下治療是大腸癌的首選治療方法，具有創(chuàng)口小、術(shù)中風(fēng)險小等優(yōu)點(diǎn)。手術(shù)切除是最行之有效的方式，可有效減輕出血癥狀，降低穿孔、腸梗阻發(fā)生率，但由于大腸癌早期無明顯的臨床癥狀，患者確診時多已錯過了內(nèi)鏡治療和手術(shù)治療的時機(jī)，多給予藥物化療[18]。

CEA是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，其水平升高與大腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，尤其對大腸癌的療效及預(yù)后判斷有重要的臨床意義。糖類抗原是一類廣泛應(yīng)用于臨床的腫瘤標(biāo)志物，多以黏蛋白的形式存在，在監(jiān)測大腸癌的遷移轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)方面有重要意義。本研究給予觀察組患者雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶治療，治療總有效率為57.78%，高于對照組患者的28.89%（P＜0.05）；同時，觀察組患者的功能狀況和不良反應(yīng)總發(fā)生率均優(yōu)于對照組，血清CEA、CA19-9水平均低于對照組。這可能是因為雷替曲塞是一種特異性的胸苷酸合成酶抑制劑，可通過降低胸苷酸合成酶的活性來誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂，引起細(xì)胞凋亡從而發(fā)揮抗腫瘤作用，使患者血清腫瘤標(biāo)志物水平降低。與氟尿嘧啶相比，雷替曲塞有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用且無交叉耐藥效應(yīng)，對正常組織的損傷較小，因此，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組。由于雷替曲塞代謝后的合成物在體內(nèi)留存的時間較長，其藥效優(yōu)于其他化療藥物，從而可以明顯提高臨床療效，改善患者的功能狀態(tài)，與季陽[19]的研究結(jié)果一致。

本研究由于研究條件受限，為回顧性分析，未能夠依據(jù)患者的年齡、病灶部位等進(jìn)行藥物療效及作用機(jī)制探討，今后可設(shè)置不同亞組進(jìn)行更深入的研究。

綜上所述，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑可有效降低大腸癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高臨床療效并改善患者的功能狀態(tài)。