炎癥因素在糖尿病性黃斑水腫中的作用及展望

秦時(shí)月，徐國旭，張敬法

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)是工作人群視力受損或下降的主要原因，其中糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative DR, PDR)是導(dǎo)致患者視力損害的主要原因，患病率分別為23.0%和14.0%[1]。DME是DR最常見的并發(fā)癥，研究顯示若不進(jìn)行干預(yù)治療，約25%～30%的DR患者3a內(nèi)將發(fā)生具有臨床意義的黃斑水腫，導(dǎo)致患者視功能受到嚴(yán)重?fù)p害。目前，DME具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，血-視網(wǎng)膜屏障(blood-retinal barrier，BRB)功能受損或破壞所致的滲漏增加是導(dǎo)致DME的主要原因。近年研究表明，炎癥因素也參與了疾病的發(fā)生與發(fā)展[2]。本文旨在闡述炎癥因素在DME中作用及機(jī)制，以期探究抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和抗炎治療在DME中的潛在價(jià)值。

1炎癥細(xì)胞的活化

在DME發(fā)病機(jī)制中，慢性高血糖激活多條生化途徑，如蛋白激酶C(PKC)通路、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)增多、多元醇通路、氨基己糖通路、腎素血管緊張系統(tǒng)、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶活化等[3-4]，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺氧、氧化應(yīng)激和慢性炎癥。小膠質(zhì)細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、Müller細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelial，RPE)細(xì)胞等炎癥相關(guān)細(xì)胞活化，釋放大量的炎癥因子及炎癥介質(zhì)，包括補(bǔ)體系統(tǒng)、VEGF、胎盤生長因子(placental growth factor，PlGF)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、IL-1β、IL-6及IL-8等[5]，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞。此外，視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞通過上調(diào)細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)及血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)表達(dá)，導(dǎo)致白細(xì)胞黏附和瘀滯(leukostasis)，進(jìn)一步加重視網(wǎng)膜缺氧以及血-視網(wǎng)膜屏障的破壞。

1.1小膠質(zhì)細(xì)胞及單核-巨噬細(xì)胞活化小膠質(zhì)細(xì)胞是視網(wǎng)膜中主要的常駐免疫細(xì)胞，參與維持視網(wǎng)膜內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。一旦視網(wǎng)膜內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)改變，小膠質(zhì)細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞會(huì)活化。慢性高血糖和炎癥可招募和誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化[6-8]。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞遷移到病變區(qū)域，吞噬受損或死亡細(xì)胞，導(dǎo)致RPE功能改變，并釋放炎癥因子[9-10]，如VEGF、PlGF、TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-8等，并減少視網(wǎng)膜血管附近抗炎介質(zhì)的產(chǎn)生，加重血-視網(wǎng)膜屏障的破壞[11-13]。在糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中，趨化因子配體2/單核細(xì)胞趨化蛋白-1[chemokine(C-C motif)ligand 2/monocyte chemotactic protein-1，CCL2/MCP-1]水平升高，招募單核-巨噬細(xì)胞浸潤[14]。CCL2主要是由小膠質(zhì)細(xì)胞分泌；此外，來源于小膠質(zhì)細(xì)胞的IL-1β也可以誘導(dǎo)視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞和RPE細(xì)胞分泌CCL2[15]。

近年來，光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢測到的視網(wǎng)膜內(nèi)高反射點(diǎn)(hyper reflective foci，HRF)被認(rèn)為是預(yù)測眼底疾病進(jìn)展、療效及預(yù)后的新型生物標(biāo)志物。關(guān)于HRF的起源還存在一些爭議，有研究認(rèn)為HRF來源于視網(wǎng)膜內(nèi)外滲蛋白和/或脂質(zhì)沉積，被認(rèn)為是硬性滲出的前體[16]。還有研究認(rèn)為HRF是血-視網(wǎng)膜屏障破壞的結(jié)果，即含脂巨噬細(xì)胞遷移到視網(wǎng)膜內(nèi)[17]。隨著血管OCT(OCTA)的廣泛應(yīng)用，近年來HRF被認(rèn)為可能來源于視網(wǎng)膜內(nèi)活化的炎癥細(xì)胞，特別是小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞胞體變大，細(xì)胞形態(tài)呈“阿米巴樣”，在OCT中呈現(xiàn)高反射點(diǎn)表現(xiàn)。HRF可見于多種視網(wǎng)膜疾病，包括DR、DME、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、無脈絡(luò)膜癥、以及其他視網(wǎng)膜退行性疾病[18-20]。在DME患者的OCTA檢查中，我們發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜內(nèi)HRF數(shù)量明顯增多，主要聚集在視網(wǎng)膜囊樣水腫以及網(wǎng)膜下積液的周圍，甚至出現(xiàn)在視網(wǎng)膜外層，提示炎癥細(xì)胞參與了DME的發(fā)生與發(fā)展(圖1)[21]。

圖1 DME患者OCTA掃描檢測視網(wǎng)膜內(nèi)HRF(黃色箭頭) A:病例1，男，70歲，視網(wǎng)膜內(nèi)層間積液及視網(wǎng)膜下積液周圍出現(xiàn)HRF;B:病例2，女，61歲，視網(wǎng)膜全層及囊樣水腫周圍出現(xiàn)HRF。

1.2白細(xì)胞瘀滯在DME發(fā)病機(jī)制中，慢性高血糖、氧化應(yīng)激和升高的VEGF等因素通過上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1誘導(dǎo)單核細(xì)胞和白細(xì)胞附著到血管壁上并導(dǎo)致白細(xì)胞瘀滯(leukostasis)[22-24]。白細(xì)胞黏附和瘀滯通常伴隨著血-視網(wǎng)膜屏障功能障礙[25-26]。黏附的白細(xì)胞還可產(chǎn)生氧自由基、蛋白水解酶及各種炎性因子，進(jìn)一步加重視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血-視網(wǎng)膜屏障破壞[27-28]，加重黃斑水腫。采用ICAM-1和CD18中和抗體可抑制白細(xì)胞黏附和視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡[29]，表明白細(xì)胞黏附是導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的死亡和血-視網(wǎng)膜屏障功能障礙的重要原因。

1.3視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞活化Müller細(xì)胞作為視網(wǎng)膜內(nèi)的大膠質(zhì)細(xì)胞，主要通過內(nèi)向整流鉀離子通道(inwardly-rectifying potassium channel, Kir)，特別是Kir4.1和水通道蛋白4(Aquaporin 4, AQP4)[30]，將視網(wǎng)膜內(nèi)的液體和離子排出至視網(wǎng)膜血管或玻璃體腔內(nèi)，使視網(wǎng)膜處于“相對干”的狀態(tài)，從而維持視網(wǎng)膜水和離子穩(wěn)態(tài)。任何視網(wǎng)膜應(yīng)激都可激活RMG，并改變RMG細(xì)胞中Kir和AQP4的表達(dá)和分布，導(dǎo)致Müller細(xì)胞引流功能障礙。此外，Müller細(xì)胞也是VEGF的主要來源[31]?；罨腗üller細(xì)胞分泌VEGF、IL-6和MCP-1[32-33]等炎癥因子和趨化因子[34]，加重視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)以及血-視網(wǎng)膜屏障破壞。此外，Kir和水通道的異常以及細(xì)胞內(nèi)離子的蓄積還會(huì)引起Müller細(xì)胞的滲透性水腫(亦稱為“細(xì)胞毒性水腫或細(xì)胞性水腫”)，導(dǎo)致Müller細(xì)胞排水功能障礙并形成囊樣水腫，從而加重黃斑水腫[35]。

臨床上，通過OCTA檢查，部分DME患者會(huì)出現(xiàn)囊樣水腫(圖2)，提示Müller細(xì)胞性水腫。在DR中，Müller細(xì)胞的Kir4.1分布發(fā)生改變，導(dǎo)致視網(wǎng)膜深層血管周圍的Kir4.1通道丟失。由于視網(wǎng)膜深層血管中星形膠質(zhì)細(xì)胞缺失，Müller細(xì)胞是與視網(wǎng)膜深層血管相互作用的唯一大膠質(zhì)細(xì)胞36，這導(dǎo)致液體積聚在視網(wǎng)膜內(nèi)核層37，形成囊樣水腫。因此，視網(wǎng)膜內(nèi)囊樣水腫通常反映在慢性高血糖和炎癥的持續(xù)刺激下Müller細(xì)胞引流功能障礙，并隨病變進(jìn)展導(dǎo)致Müller細(xì)胞性水腫或囊樣變性。

圖2 DME患者OCTA檢查en-face及B掃描均顯示視網(wǎng)膜深層毛細(xì)血管層存在大量囊樣水腫(黃色星號) A:病例3，男，50歲；B:病例4，女，77歲。

1.4RPE細(xì)胞功能障礙RPE除了作為血-視網(wǎng)膜外屏障的重要組成外，還在外層視網(wǎng)膜，尤其是視網(wǎng)膜下液的穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮著重要作用。RPE可被炎癥激活，并產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子和趨化因子，與脈絡(luò)膜巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞和肥大細(xì)胞密切相互作用。視網(wǎng)膜下小膠質(zhì)細(xì)胞的聚集和激活可促進(jìn)RPE細(xì)胞產(chǎn)生促炎介質(zhì)，進(jìn)一步加重炎癥級聯(lián)反應(yīng)[38]和血-視網(wǎng)膜外屏障的破壞[39]。

在部分DME患者中，通過OCT檢測可以發(fā)現(xiàn)由血-視網(wǎng)膜外屏障破壞或RPE功能障礙導(dǎo)致的視網(wǎng)膜下積液(subretinal fluid，SRF)積聚或中心凹下神經(jīng)視網(wǎng)膜脫離(subfoveal neuroretinal detachment，SND)(圖3)。橫斷面、前瞻性、病例對照研究表明DME合并SND中HRF數(shù)量顯著高于無SND的患者[40]；此外，回顧性研究發(fā)現(xiàn)DME合并SND的患者玻璃體內(nèi)炎癥因子，如IL-6、IL-8表達(dá)較非SND患者顯著升高[41]，提示炎癥細(xì)胞和炎癥因子參與了SND型DME的發(fā)病。

圖3 DME患者OCTA檢查B掃描均顯示黃斑中心凹下SRF(白色雙箭頭) A:病例5，男，50歲；B：病例6，男，62歲。

作為高度極化的上皮細(xì)胞，任何視網(wǎng)膜應(yīng)激，如糖尿病、炎癥，不僅會(huì)改變RPE細(xì)胞的緊密連接，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜外屏障的破壞；還會(huì)導(dǎo)致RPE細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)體的異常分布，導(dǎo)致RPE細(xì)胞引流功能障礙，共同導(dǎo)致SRF形成。DR時(shí)，RPE細(xì)胞間緊密連接減少[42]，水通道蛋白表達(dá)模式改變[43]。水通道蛋白對RPE細(xì)胞的排水功能至關(guān)重要。在缺氧、氧化應(yīng)激、VEGF和高糖條件下，AQP9在體外培養(yǎng)的RPE細(xì)胞中高表達(dá)[44]。在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病模型中，AQP5、AQP9、AQP11和AQP12在RPE中高表達(dá)，而AQP0降低[43]。

綜上所述，DME時(shí)，多種因素誘導(dǎo)視網(wǎng)膜RMG和RPE細(xì)胞活化和功能改變，導(dǎo)致RMG和RPE細(xì)胞中水和離子通道的表達(dá)和分布異常及排水功能障礙，加重DME。

2炎性因子和炎性介質(zhì)大量生成和釋放

在DME患者的房水或玻璃體中，檢測到大量炎性因子和炎性介質(zhì)，如補(bǔ)體、IL-1β、IL-6、IL-8、VEGF、PlGF、TNF-α、MCP-1、ICAM-1、TGF-β等表達(dá)增加，提示炎性因子和炎性介質(zhì)可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，加重血-視網(wǎng)膜屏障破壞，參與了DME的發(fā)生與發(fā)展[45-46]。

2.1VEGF家族以及VEGF受體在DME中的作用VEGF家族成員包括VEGF-A、B、C、D和PlGF，其中VEGF-A與眼部血管性疾病密切相關(guān)，可由多種視網(wǎng)膜細(xì)胞，如RMG細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、RPE細(xì)胞、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等產(chǎn)生，這些細(xì)胞在高血糖、缺氧[47]、年齡和炎性細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6等[46]刺激下，上調(diào)視網(wǎng)膜內(nèi)VEGF-A及其他家族成員的表達(dá)。VEGF-A通過與VEGF受體(VEGFR-1和VEGFR-2)結(jié)合，發(fā)揮細(xì)胞效應(yīng)，在血管滲漏、新生血管生成和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[48]。VEGFR-1主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)，與VEGF-A和PlGF特異性結(jié)合，刺激炎癥因子的產(chǎn)生和單核-巨噬細(xì)胞的趨化，在炎癥、缺血和癌癥等疾病中起關(guān)鍵作用[45]。VEGFR-2主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，不僅可以增加血管通透性，還可以通過核因子κB(NF-κB)來調(diào)節(jié)炎癥因子(如MCP-1和ICAM-1)的表達(dá)[45]。這表明，除了增加血管通透性外，VEGF還可以直接促進(jìn)炎癥和視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、白細(xì)胞黏附和瘀滯。因此，VEGF-A在DME的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要而復(fù)雜的角色。

PlGF作為VEGFR-1的主要配體，其同源二聚體僅與VEGFR-1結(jié)合。PlGF可有效地促進(jìn)血管生成，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的生長和遷移[45]。與VEGF-A相似，PlGF還通過刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子和趨化因子來調(diào)節(jié)炎癥過程[45]。由于PlGF與VEGFR-1的親和力高于VEGF-A，因此過量的PlGF可通過結(jié)合VEGFR-1置換出已經(jīng)與受體結(jié)合的VEGF-A，參與眼底病變的發(fā)生；而置換出的VEGF-A可通過與VEGF-R2結(jié)合發(fā)揮病理性作用。此外，單體形式的PlGF和VEGF-A可形成異源二聚體，通過與VEGFR-1/VEGFR-2異源二聚體受體結(jié)合發(fā)揮病理性作用。有研究發(fā)現(xiàn)房水中的PlGF水平與DME的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[49]，綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明PlGF參與了DME患者黃斑水腫的發(fā)病。

2.2補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體系統(tǒng)在黃斑水腫中發(fā)揮重要作用，機(jī)制與其激活狀態(tài)有關(guān)。例如，C1抑制劑是激肽誘導(dǎo)滲透性的重要調(diào)節(jié)因子。過敏毒素C3a和C5a通過促使脈絡(luò)膜中肥大細(xì)胞脫顆粒來誘導(dǎo)血管高通透性。此外，C5a通過PI3K和Src激酶途徑導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮并增加細(xì)胞旁路的通透性[50]。

2.3TNF-α TNF-α是一種促炎細(xì)胞因子，由小膠質(zhì)細(xì)胞、RMG細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞在各種刺激下產(chǎn)生[46]。TNF-α具有多種生物學(xué)效應(yīng)，包括上調(diào)黏附分子、增殖、分化和細(xì)胞死亡，被認(rèn)為與DR病變和眼內(nèi)炎癥等密切相關(guān)。大量體內(nèi)外研究表明，在DR病變中，TNF-α主要通過刺激巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞以及其他細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子，如IL-6、IL-8和TNF-α，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。另一方面，TNF-α可通過激活腫瘤壞死因子受體-1(TNFR-1)和PKCδ/JNK1/2/c-Jun通路誘導(dǎo)ICAM-1的表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞黏附[51]，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞死亡，還可以增加RPE的通透性[46]，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞，加重視網(wǎng)膜滲漏和黃斑水腫。

2.4IL-1β IL-1β是一種主要的促炎細(xì)胞因子，通常在應(yīng)對感染、組織損傷或免疫攻擊時(shí)由單核/巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞產(chǎn)生[52]。以往的報(bào)道表明，IL-1β可引起視網(wǎng)膜的多種改變，包括白細(xì)胞募集、血管通透性增加以及內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和功能的改變[46]，進(jìn)一步破壞血-視網(wǎng)膜屏障，加重視網(wǎng)膜血管滲漏，加重視網(wǎng)膜水腫。IL-1β通過JNK和p38MAPK通路激活NF-κB，促進(jìn)炎性相關(guān)因子和促炎因子的表達(dá)，如IL-6、IL-8、MCP-1、TNF-α等[46]，導(dǎo)致視網(wǎng)膜炎性反應(yīng)。

2.5IL-6 IL-6在宿主抵抗環(huán)境壓力(如感染和組織損傷)中起著關(guān)鍵作用，在刺激下迅速由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生[53]，可刺激成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生凝血因子來維持炎癥，隨后更多的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被募集到視網(wǎng)膜，從而導(dǎo)致組織損傷和慢性炎癥的持續(xù)[46]。IL-6還可直接破壞內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞的屏障作用，或者通過誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子和生長因子的產(chǎn)生來增加血管的通透性[54-55]，是VEGF介導(dǎo)血管滲漏的重要介質(zhì)，在DME和其他炎癥性眼病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[56]。在DME合并SND患者中，玻璃體中IL-6高表達(dá)，多元回歸分析表明IL-6與SND型DME具有正相關(guān)[41]。

2.6IL-8 IL-8是一種促炎趨化因子，通過激活中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞來促進(jìn)炎癥反應(yīng)，也是新生血管的重要介體。IL-8在DME的發(fā)生中起著重要作用，可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞聚集[46]，此外，IL-8可下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接蛋白，包括occludin、claudin-5和ZO-1[50]，從而增加血管通透性[45]，加重黃斑水腫。有研究表明IL-1β可通過p38 MAPK和ERK1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路刺激RMG細(xì)胞表達(dá)IL-8，進(jìn)一步增強(qiáng)IL-1β在DR病變中的致病作用[33]，這說明在DR炎癥反應(yīng)過程中，不同細(xì)胞因子和趨化因子之間存在顯著的重疊和相互作用(crosstalk)。

2.7ICAM-1 ICAM-1是一種黏附分子，在視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜中表達(dá)。視網(wǎng)膜缺氧上調(diào)ICAM-1的表達(dá)[57]，ICAM-1通過與白細(xì)胞表面的整合素受體結(jié)合促進(jìn)白細(xì)胞黏附和瘀滯。ICAM-1介導(dǎo)的白細(xì)胞黏附和瘀滯會(huì)加重視網(wǎng)膜缺氧和視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而加重血-視網(wǎng)膜屏障的破壞[50]。

3 DME的治療

DME的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，既包括血-視網(wǎng)膜屏障破壞所致的滲漏增加，又包括RMG和RPE細(xì)胞功能障礙所致的引流功能減弱。除此之外，炎癥因素在DME中也發(fā)揮著重要作用，涉及多條生化途徑和多種細(xì)胞因子，如VEGF、PlGF、炎性相關(guān)因子等。

抗VEGF藥物的問世使DME的治療發(fā)生了革命性的變化，被認(rèn)為是當(dāng)前DME的一線治療藥物?？筕EGF治療主要通過拮抗VEGF和/或PlGF從而減少上述因子對黃斑水腫的促進(jìn)作用。大規(guī)模的臨床試驗(yàn)如RIDE/RISE、DRCR.net Protocol Ⅰ & T和VIVID/VISTA等均顯示DME患者經(jīng)抗VEGF治療后，視力得到顯著改善且黃斑水腫明顯減退。

然而，即使經(jīng)過規(guī)范的抗VEGF治療，只有33%～45%的患者視力有3行或3行以上的改善，大部分DME患者表現(xiàn)為中度應(yīng)答(5～9個(gè)字母改善)或較差的應(yīng)答(<5個(gè)字母改善或更差)[58]。這表明DME發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種因素參與了其發(fā)生與發(fā)展。部分患者對抗VEGF藥物反應(yīng)差甚至抵抗的原因可能是由于抗VEGF藥物無法靶向除VEGF以外的其他因素導(dǎo)致的病變，如炎性細(xì)胞和炎癥因子的參與。對于這類患者，可以考慮眼內(nèi)注射地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑。眼內(nèi)注射地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑既可以抑制多種炎癥細(xì)胞，包括小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞，還可以抑制多種炎性因子，如VEGF、PlGF、IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎效果。

近年來，隨著對DR和DME發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的不斷深入，針對新的靶點(diǎn)的藥物實(shí)驗(yàn)也正在臨床前研究和臨床試驗(yàn)階段進(jìn)行檢測和驗(yàn)證中。

Faricimab是雙特異性抗體，通過阻斷Ang-2和VEGF-A兩條途徑來治療多種視網(wǎng)膜血管性疾病。兩項(xiàng)針對DME的隨機(jī)、雙盲、多中心、非劣效的全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)(YOSEMITE和RHINE)表明DME患者經(jīng)faricimab眼內(nèi)注射后獲得了顯著的視力提升和解剖學(xué)獲益，最長治療間隔可達(dá)16wk。兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果均達(dá)到其主要終點(diǎn)指標(biāo)，顯示與當(dāng)前每2mo給藥一次的標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，每4mo給藥一次faricimab也可達(dá)到非劣效性標(biāo)準(zhǔn)的視力獲益[59]。血管內(nèi)皮蛋白酪氨酸磷酸酶(VE-PTP)是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體酪氨酸磷酸酶，可使Tie2失活并抑制其細(xì)胞內(nèi)信號通路。一項(xiàng)Ⅰ期研究表明，DME患者皮下注射VE-PTP競爭性抑制劑可減少黃斑水腫并改善部分患者的視力[60]。趨化因子受體2和5(CCR2/5)位于單核細(xì)胞表面，可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞到達(dá)靶組織。在最近的一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)中，口服CCR2/5趨化因子受體雙拮抗劑可改善部分DME患者視力，但療效低于玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗[61]。一項(xiàng)小型Ⅲ期研究表明，與安慰劑相比，靜脈注射英夫利昔單抗(抗TNF-α單克隆抗體)能顯著改善DME患者的視力；但對頑固性DME，拮抗TNF-α可能會(huì)引起嚴(yán)重的眼內(nèi)炎癥反應(yīng)[62]。靶向IL-6及其受體的臨床研究也在開展中，旨在評估IL-6及其受體的抑制在眼底血管性疾病中的療效[63]。血管黏附蛋白(VAP)-1是一種類似于ICAM-1的內(nèi)皮黏附分子。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，比較了口服VAP-1抑制劑ASP8232(Astellas, Northbrook, IL, USA)與玻璃體腔注射雷珠單抗對DME患者的療效[64]。然而，盡管ASP8232幾乎完全抑制了血漿中VAP-1的活性，但對DME未見明顯改善，且聯(lián)合治療與單用雷珠單抗相比沒有優(yōu)勢。針對新靶點(diǎn)的研發(fā)有望為DME治療提供更具針對性的靶向治療措施。

當(dāng)病情加重或復(fù)雜時(shí)，需考慮綜合治療方案，如積極控制血糖，眼內(nèi)注射抗VEGF藥物、緩釋地塞米松植入物、激光光凝、微脈沖、甚至玻璃體切割術(shù)等，最大程度的促進(jìn)黃斑水腫的吸收。

4總結(jié)

盡管目前有各種有效的治療方法，但DME仍然是工作人群中最常見的致盲原因，因此是一個(gè)重大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。DME的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，且多因素參與，如血-視網(wǎng)膜屏障破壞、RMG和RPE細(xì)胞引流功能障礙、微血管瘤的滲漏、玻璃體黃斑界面因素、玻璃體炎性儲(chǔ)庫作用，以及炎性因素等。近年研究表明，炎癥因素在DME中發(fā)揮關(guān)鍵作用，大量的炎癥細(xì)胞活化和炎癥因子釋放，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障功能受損，引起視網(wǎng)膜血管通透性增加，甚至刺激RMG和RPE細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞引流功能障礙，形成并加重黃斑水腫(圖4)。基于這些機(jī)制，目前眼內(nèi)注射抗VEGF藥物和抗炎藥物(如緩釋地塞米松植入物)是DME的主要治療手段。但是DME患者需要頻繁的玻璃體腔注射，而且仍然有相當(dāng)數(shù)量的患者對抗VEGF藥物和激素治療反應(yīng)不佳。因此，我們需要對DME的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行更深入的研究，從而研發(fā)更精確的靶向治療藥物。比如對全身和玻璃體的生物標(biāo)記物(microRNAs、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等)的更多研究可能有助于發(fā)現(xiàn)其他適用于藥物開發(fā)的新靶點(diǎn)。此外，通過對DME患者眼內(nèi)液，如房水或玻璃體液，進(jìn)行檢測和分析，明確主要的致病因子或組合，從而進(jìn)行更個(gè)性化的精準(zhǔn)醫(yī)療。因此，提高對DME發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識和理解，尋找新的治療策略，將是預(yù)防和干預(yù)DME的關(guān)鍵。

圖4 DME發(fā)病機(jī)制 慢性高血糖激活不同的生化途徑，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺氧、氧化應(yīng)激和慢性炎癥反應(yīng)。炎癥細(xì)胞激活，炎癥因子和炎癥介質(zhì)大量釋放，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞，從而導(dǎo)致DME。