復(fù)方青黛膠囊臨床應(yīng)用評價Δ

楊響光，吳東盼，侯 新，陳 雯，朱 麗，王麗霞#，崔炳南，楊志波

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100053； 2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院皮膚科，北京 100053； 3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科，長沙 410005)

復(fù)方青黛膠囊具有清熱解毒、祛風(fēng)止癢和消斑化瘀的功效，在臨床上適用于血熱挾瘀、熱毒熾盛證，以及進(jìn)行期銀屑病、玫瑰糠疹、藥疹見上述證候者。本研究通過查閱國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)，從有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性以及傳承創(chuàng)新性等方面進(jìn)行分析和整理，對該藥的臨床應(yīng)用進(jìn)行評價，為臨床合理用藥提供參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

以“復(fù)方青黛膠囊”或“復(fù)方青黛”等作為主題詞，對萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和PubMed等主要數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢出相關(guān)文獻(xiàn)萬方數(shù)據(jù)庫965篇、維普數(shù)據(jù)庫518篇、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫515篇和PubMed 5篇，對文獻(xiàn)進(jìn)行整合，刪除重復(fù)文獻(xiàn)，最終納入本研究的文獻(xiàn)共264篇。對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行分析與梳理，并進(jìn)行歸納總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 藥學(xué)與藥理特性評價

2.1.1 上市前的藥效學(xué)研究：(1)降低雌激素(己烯雌酚)所致小鼠陰道上皮細(xì)胞有絲分裂指數(shù)，抑制細(xì)胞有絲分裂，隨劑量增大而作用增強(qiáng)，表明復(fù)方青黛膠囊的治療作用可能與抑制銀屑病表皮增生有關(guān)。(2)增加小鼠尾部鱗片中顆粒層，使表皮角化不全轉(zhuǎn)為正常。復(fù)方青黛膠囊可抑制表皮細(xì)胞的異常增生，使表皮角質(zhì)化不全轉(zhuǎn)為正常。(3)抗炎作用。復(fù)方青黛膠囊可顯著對抗角叉菜膠及二甲苯引起的炎癥反應(yīng)，且隨劑量增大而作用增強(qiáng)。(4)鎮(zhèn)痛作用。對于用熱板法及醋酸法所致的小鼠疼痛反應(yīng)，復(fù)方青黛膠囊各劑量組給藥后與給藥前相比痛閾值明顯提高；相對于0.9%氯化鈉溶液，給藥組痛閾值也明顯提高[1]。(5)對血流變學(xué)參數(shù)的影響。復(fù)方青黛膠囊有活血化瘀的作用，體現(xiàn)在可以降低血液黏度，降低紅細(xì)胞沉降率；改善紅細(xì)胞可變形性及紅細(xì)胞聚集性；減輕體外血栓重量，減小血栓指數(shù)[2]。(6)止癢作用。復(fù)方青黛膠囊各劑量組可明顯對抗磷酸組織胺致癢反應(yīng)，致癢閾明顯提高[1]。

2.1.2 上市后的體內(nèi)外藥物作用機(jī)制研究：(1)通過影響細(xì)胞因子水平，發(fā)揮治療銀屑病的作用。研究結(jié)果顯示，復(fù)方青黛膠囊對HaCaT細(xì)胞分泌細(xì)胞因子有影響[3]；對鹽酸普萘洛爾導(dǎo)致豚鼠銀屑病樣皮損組織中白細(xì)胞介素(IL)2、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平升高有一定的抑制作用[4]。(2)抑制Colo-16細(xì)胞增生，辛紅等[5]的研究結(jié)果顯示，復(fù)方青黛膠囊水浸液對人角朊細(xì)胞有明顯的抑制效應(yīng)，在25 g/L時達(dá)最大抑制效應(yīng)，對銀屑病表皮細(xì)胞增生有重要的作用。

2.1.3 臨床藥物作用機(jī)制研究：服用復(fù)方青黛膠囊，患者角朊細(xì)胞中c-myc的表達(dá)水平下降[6]。加用復(fù)方青黛膠囊治療8周后，與治療前對比，銀屑病患者γ干擾素(IFN-γ)、IL-8和IL-2水平較治療前均有顯著降低，IL-4水平較治療前顯著升高，治療后紅細(xì)胞壓積、全血(低切、中切、高切)黏度、血漿黏度均較治療前顯著降低，表明復(fù)方青黛膠囊可以通過改善體內(nèi)炎癥反應(yīng)，加快血流速度，改善高凝狀態(tài)，以及調(diào)節(jié)人體免疫功能而起到治療作用[7-8]。在常規(guī)藥物和窄譜中波紫外線治療(對照組)基礎(chǔ)上加用復(fù)方青黛膠囊，患者銀屑病皮損面積、瘙癢評分嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)明顯低于對照組，IL-17、IL-22、IL-23和IL-1β水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[9]。加用復(fù)方青黛膠囊治療后，銀屑病患者TNF-α、IL-17和IL-23水平均低于治療前[10-11]。在甲氨蝶呤+復(fù)方氟米松軟膏治療(對照組)基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方青黛膠囊治療后,銀屑病患者CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平優(yōu)于對照組，總有效率高于對照組(76.68%vs. 63.33%)，復(fù)發(fā)率低于對照組(13.33%vs. 31.67%)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[12]。

復(fù)方青黛膠囊治療銀屑病的機(jī)制研究結(jié)果匯總見表1。

表1 復(fù)方青黛膠囊治療銀屑病的機(jī)制研究結(jié)果匯總Tab 1 Summary of research results on mechanism of compound Qingdai capsules in the treatment of psoriasis

2.1.4 所含單味藥有效成分的藥理作用研究：青黛治療銀屑病的有效成分主要作用于前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2、AP-1轉(zhuǎn)錄因子、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3、絲裂原激活蛋白激酶14、v-rel網(wǎng)狀內(nèi)皮增生病毒癌基因同源物(禽)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶等32個共同靶點(diǎn)，上述靶點(diǎn)主要富集在與銀屑病發(fā)病相關(guān)的多條通路，包括磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B、IL-17、Th17細(xì)胞分化、TNF和血管內(nèi)皮生長因子等[14]。青黛治療銀屑病可能與調(diào)控細(xì)胞凋亡和增殖、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)以及調(diào)控血管生成等多方面相關(guān)。青黛提取物靛玉紅在銀屑病中的抗增殖作用可能是通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1的表達(dá)及恢復(fù)Wif-1蛋白的表達(dá)，下調(diào)HaCaT細(xì)胞中谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶1、內(nèi)披蛋白和角蛋白17等關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，促進(jìn)HaCaT細(xì)胞的分化而實現(xiàn)的[13]。體外研究結(jié)果顯示，靛玉紅、紫草素可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，通過加速未分化狀態(tài)的角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡速度，而使其被清除，具有抑制增殖和促進(jìn)凋亡的雙重作用，進(jìn)而使細(xì)胞群體自身數(shù)量保持穩(wěn)定[15]。路又璐等[16]的研究結(jié)果表明，土茯苓、白芷、白鮮皮、紫草和丹參在較高濃度時顯示出明顯的抑制表皮細(xì)胞增殖的效應(yīng)。丹參素具有調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附分子-1表達(dá)，降低黏附分子表達(dá)的作用。紫草醇提取物對銀屑病樣表皮過度增殖也有較好的作用[17]。

2.1.5 藥動學(xué)特性：未檢索到復(fù)方青黛膠囊的藥動學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)。

2.1.6 藥物相互作用：未檢索到復(fù)方青黛膠囊與其他藥物理化性質(zhì)間的相互作用研究文獻(xiàn)。檢索到復(fù)方青黛膠囊與其他治療銀屑病的藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床療效研究相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥可取得較好的療效[18-19]。

2.1.7 生物利用度與生物等效性：(1)藥效學(xué)研究結(jié)果顯示，等劑量的復(fù)方青黛膠囊與復(fù)方青黛丸治療銀屑病的療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，主要表現(xiàn)為對銀屑病實驗?zāi)Ｐ偷挠绊憽⒖寡鬃饔?、?zhèn)痛作用、對大鼠血液流變學(xué)參數(shù)的影響和抗磷酸組織胺致癢反應(yīng)等方面。(2)臨床研究結(jié)果顯示，復(fù)方青黛膠囊相較于復(fù)方青黛丸，兩者治療銀屑病的療效相當(dāng)。丸劑的不良反應(yīng)發(fā)生率更高，檢索中國知網(wǎng)(CNKI)，有關(guān)復(fù)方青黛丸的不良反應(yīng)報告有29篇，復(fù)方青黛膠囊有2篇?；颊邔?fù)方青黛膠囊的接受性更好。研究結(jié)果顯示，服用復(fù)方青黛膠囊和復(fù)方青黛丸的患者中均有少數(shù)病例出現(xiàn)輕度腹瀉癥狀，膠囊劑較丸劑輕微[20-21]。

2.2 有效性評價

2.2.1 治療尋常型銀屑?。?1)上市前的臨床研究及驗證。由3家醫(yī)院聯(lián)合開展了針對復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病的臨床對照研究，共納入研究組患者150例(服用復(fù)方青黛膠囊)，對照組患者72例(服用復(fù)方青黛丸)，從3種證型(血熱挾瘀證、血瘀風(fēng)燥證和熱毒熾盛證)患者治療前后癥狀改善情況觀察其療效和不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，復(fù)方青黛膠囊的顯效率為80.0%，復(fù)方青黛丸為76.4%，兩組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率方面，研究組患者為2.67%，對照組患者為20.84%，研究組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對于血熱挾瘀證，僅1家醫(yī)院(50例樣本)得出優(yōu)于對照組的結(jié)果(U>2.58、P<0.01)；對于血瘀風(fēng)燥證、熱毒熾盛證，兩組患者治療效果的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。(2)上市后的有效性研究。鄭雯等[22]、劉明強(qiáng)等[23]和楊彤等[24]分別從療效和安全性的角度，對復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病進(jìn)行了Meta分析，3項研究資料截止時間分別為2019年12月、2020年3月和2020年5月，3項研究均對納入文獻(xiàn)進(jìn)行了質(zhì)控。納入的研究項目分別為9項隨機(jī)對照試驗(RCT)、12項RCT或半RCT和7項RCT研究，涉及病例數(shù)分別為835、1 093和620例，研究組患者分別為427、565和324例，對照組患者分別為408、528和296例。①有效性。鄭雯等[22]的分析結(jié)果顯示，復(fù)方青黛膠囊組患者的有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.81，95%CI=1.36～2.41，P<0.000 1)。劉明強(qiáng)等[23]的分析結(jié)果顯示，研究組患者的90%皮損清除率和95%皮損清除率優(yōu)于對照組，100%皮損清除率與對照組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；在炎癥因子IL-17、IL-23和TNF-α水平，銀屑病皮損面積及PASI評分等方面，研究組優(yōu)于對照組。楊彤等[24]的分析結(jié)果顯示，研究組患者的治療總有效率顯著優(yōu)于對照組(OR=2.01，95%CI=1.41～2.85，P<0.000 1)，PASI評分顯著低于對照組(MD=-1.76，95%CI=-2.70～-0.82，P<0.000 3)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。②不良反應(yīng)。鄭雯等[22]、劉明強(qiáng)等[23]的分析結(jié)果顯示，復(fù)方青黛膠囊組與對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。另外，王強(qiáng)等[25]對復(fù)方青黛膠囊在皮膚科的臨床應(yīng)用進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，復(fù)方青黛膠囊在治療急性炎癥性皮膚病方面具有起效快、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢，可通過縮短病程、預(yù)防復(fù)發(fā)而提高臨床治療效果。(3)在兒童點(diǎn)滴型銀屑病中的應(yīng)用。薛慧等[26]將68例兒童點(diǎn)滴型銀屑病患兒采用隨機(jī)對照法進(jìn)行分組，每組34例。研究組患兒在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合口服復(fù)方青黛膠囊，兩組患兒均使用糠酸莫米松乳膏或卡泊三醇軟膏外用。治療2個月后，研究組患兒的總有效率為94.1%，對照組為73.5%，兩組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組患兒的不良反應(yīng)總發(fā)生率為35.2%，高于對照組(14.7%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，主要體現(xiàn)在研究組患兒腹痛、腹瀉等胃腸道不適發(fā)生情況多于對照組(5例vs. 0例)，通過降低劑量或餐后服用可緩解，兩組患兒其他常見不良反應(yīng)的發(fā)生情況相似。

2.2.2 治療玫瑰糠疹的臨床研究：楊雪圓等[27]從有效性及安全性方面對復(fù)方青黛膠囊治療玫瑰糠疹進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果表明，復(fù)方青黛膠囊單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用在治愈率、有效率和瘙癢、紅斑評分等方面的效果均明顯優(yōu)于不使用復(fù)方青黛膠囊的對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在顯效率、鱗屑評分方面的效果與對照組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。服藥后主要表現(xiàn)為輕微的胃腸道不適、水腫、皮膚紅斑、嗜睡和皮膚灼熱等不良反應(yīng)，對治療過程無影響，其發(fā)生與服用抗組胺藥和紫外線B照射的劑量或時長有關(guān)。提示復(fù)方青黛膠囊對玫瑰糠疹的臨床療效有一定的提高作用，能夠有效改善癥狀，同時具有較好的安全性。

2.2.3 復(fù)方青黛膠囊被納入指南、共識及教科書的情況：(1)治療銀屑病被納入2項指南、3項共識及診療方案。①《尋常型銀屑病(白疕)中醫(yī)藥循證臨床實踐指南(2013版)》[28]中提到，復(fù)方青黛膠囊(丸)主要適用于血熱證(Ⅱa級，弱推薦)。②《中國銀屑病診療指南(2018完整版)》[29]中指出，對于血熱證，推薦用藥有復(fù)方青黛膠囊、復(fù)方青黛丸和復(fù)方青黛片。③復(fù)方青黛膠囊被納入《中國銀屑病治療專家共識(2014版)》[30]。④《中成藥治療尋常性銀屑病專家共識(2014)》[31]中指出，對于血熱證，推薦藥物有復(fù)方青黛膠囊(丸、片)等。⑤復(fù)方青黛膠囊被納入《皮膚科分會銀屑病中醫(yī)治療專家共識(2017年版)》[32]。⑥2011年，國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司組織編寫的《22個專業(yè)95個病種中醫(yī)診療方案(合訂本)》[33]中，“白疕(尋常性銀屑病)”的診療方案方面，血熱證治療用中成藥復(fù)方青黛膠囊。(2)治療玫瑰糠疹被納入1項共識、1項中醫(yī)診療方案。①復(fù)方青黛膠囊被納入2020年的《玫瑰糠疹中醫(yī)治療專家共識》[34]。②2012年，國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司組織編寫的《24個專業(yè)104個病種中醫(yī)診療方案(合訂本試行版)》[35]中，風(fēng)熱瘡(玫瑰糠疹)的中醫(yī)診療方案方面，血熱風(fēng)盛證的中成藥用藥有復(fù)方青黛丸。(3)被納入2部教科書，即《銀屑病學(xué)》[36]和《中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)》[37]。

2.2.4 治療其他皮膚疾?。?1)掌跖膿皰病。劉春梅等[38]、王楷[39]和趙英等[40]在應(yīng)用卡介苗素、阿維A膠囊或聯(lián)合應(yīng)用高能紫外線光治療儀的基礎(chǔ)上加用復(fù)方青黛膠囊治療掌跖膿皰病，取得了較好療效。(2)皮炎、濕疹和過敏性紫癜。陳健[41]、趙慶利等[42]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方青黛膠囊治療神經(jīng)性皮炎、急性濕疹、接觸皮炎、顏面再發(fā)性皮炎、激素依賴性皮炎和過敏性紫癜，取得了滿意療效。(3)治療痱繼發(fā)皮炎、面部皮炎和多形紅斑。劉丹亞等[43]在口服賽庚啶+復(fù)方青黛膠囊的基礎(chǔ)上，外用爐甘石洗劑或1%達(dá)克羅寧乳劑治療痱繼發(fā)皮炎、多形紅斑及面部皮炎，結(jié)果顯示，對前2種皮膚病的治療起效較快，同時復(fù)發(fā)率低；對面部皮炎患者的療效較差。(4)治療潰瘍性結(jié)腸炎。王海燕等[44]臨床研究結(jié)果顯示，復(fù)方青黛膠囊聯(lián)合益生菌治療潰瘍性結(jié)腸炎，患者血清IL-23水平較治療前降低，血清熱休克蛋白70、谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶水平較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。但這些報道病例數(shù)較少。

2.2.5 與同類藥物的比較：藺莉等[45]對復(fù)方青黛膠囊、消銀顆粒、克銀丸及郁金銀屑片4種中成藥制劑分別聯(lián)合常規(guī)治療方法用于尋常型銀屑病的有效性及安全性進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，加用上述4種中成藥均可使總有效率顯著提高，以加用克銀丸為最佳，其后依次為加用復(fù)方青黛膠囊、消銀顆粒和郁金銀屑片；在降低炎癥因子IL-17水平方面，與常規(guī)治療相比，復(fù)方青黛膠囊或消銀顆粒聯(lián)合常規(guī)治療均可使患者的IL-17水平顯著降低；在安全性方面，上述4種中成藥治療聯(lián)合常規(guī)治療的不良反應(yīng)發(fā)生率與常規(guī)治療比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，其中常規(guī)治療加用復(fù)方青黛膠囊的安全性最好。

2.3 安全性評價

2.3.1 藥品上市前的毒理研究：(1)急性毒性試驗。復(fù)方青黛膠囊藥粉未測出半數(shù)致死量，最大耐受量為24 g/kg，相當(dāng)于成人日服用劑量的80倍。(2)長期毒性試驗。以復(fù)方青黛膠囊低、中、高劑量，大鼠(雌雄各半)連續(xù)灌胃給藥6個月，停藥3周。結(jié)果顯示，復(fù)方青黛膠囊各劑量組動物一般狀況良好，血液學(xué)指標(biāo)、血液生化指標(biāo)、臟器重量和臟器系數(shù)與空白對照組(給予等容量蒸餾水)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；對20個臟器進(jìn)行組織學(xué)檢查，未見明顯異常；未發(fā)現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)及延遲性毒性反應(yīng)。

2.3.2 上市后的不良反應(yīng)及不良事件：(1)上市后臨床安全性研究。程吟楚等[46]采用回顧性隊列研究設(shè)計，對5省市13家三級醫(yī)院的電子病歷數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。共納入48 288例在2017—2020年服用過復(fù)方青黛膠囊的病例，結(jié)果顯示，復(fù)方青黛膠囊藥品相關(guān)不良事件的發(fā)生率為14.39‰，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為0.062‰(1例剝脫性皮炎，1例消化道出血，1例皮疹)，未發(fā)現(xiàn)常見(發(fā)生率>1%)的藥品相關(guān)不良事件；在兒童青少年用藥者(年齡<18歲)中，藥品相關(guān)不良事件發(fā)生率為7.78‰，顯著低于老年用藥者(年齡≥65歲)28.10‰的發(fā)生率；藥品相關(guān)不良事件距用藥中位時間為11 d；以肝功能異常和胃部不適、腹瀉、腹痛等消化系統(tǒng)不良事件為最多，其次為皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)損害；高齡、男性、高劑量、長期用藥和多種藥物聯(lián)合應(yīng)用是其主要危險因素。處方序列對稱分析結(jié)果表明，復(fù)方青黛膠囊與肝功能異常和消化道不適之間存在相關(guān)性，但未發(fā)現(xiàn)與其他不良事件之間的統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。(2)藥品監(jiān)管部門和藥品上市許可持有人監(jiān)測收集的不良反應(yīng)信息。①國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心通報，2004年至2012年6月共有344例與復(fù)方青黛丸(膠丸、膠囊、片)相關(guān)的病例報告，其不良反應(yīng)/事件主要累及消化系統(tǒng)、皮膚及其附件、精神系統(tǒng)等，主要表現(xiàn)為肝炎、肝功能異常、腹瀉、腹痛和頭暈等；其中23例為嚴(yán)重病例報告，表現(xiàn)為藥物性肝損傷和胃腸道出血[47]。2017—2020年，有關(guān)復(fù)方青黛膠囊的藥品不良反應(yīng)報告有312例，其中消化系統(tǒng)不良反應(yīng)占比為85.25%，神經(jīng)系統(tǒng)為8.65%，皮膚及其附件為4.8%，其他為1.28%；期間累計銷售復(fù)方青黛膠囊4 927 791盒(規(guī)格：60粒/盒)。②2020—2021年，藥品上市許可持有人主動監(jiān)測并上報復(fù)方青黛膠囊的藥品不良反應(yīng)8例，主要表現(xiàn)為胃脹、面部浮腫(1例)，頭暈、頭痛(1例)，惡心、嘔吐(1例)，腹痛、惡心、頭暈(1例)，腹瀉(3例)，轉(zhuǎn)氨酶升高(1例)；復(fù)方青黛丸的藥品不良反應(yīng)1例，主要表現(xiàn)為皮疹、腹痛、便血(1例)。③臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，患者服用復(fù)方青黛膠囊后出現(xiàn)腹瀉，減少用藥量后未再發(fā)生不良反應(yīng)。臨床應(yīng)用過程中應(yīng)注意患者的體質(zhì)和用藥后的反應(yīng)，調(diào)整劑量。(3)文獻(xiàn)研究。通過CNKI檢索到復(fù)方青黛膠囊引起月經(jīng)失調(diào)和肝損傷的個案報道[48-49]。

2.4 經(jīng)濟(jì)性評價

陳斌斌等[50]對復(fù)方青黛膠囊(丸)聯(lián)合常規(guī)方案與常規(guī)方案治療尋常型銀屑病的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，在我國目前的醫(yī)療價格水平下，與常規(guī)治療相比，復(fù)方青黛膠囊(丸)聯(lián)合常規(guī)方案治療尋常型銀屑病具有良好的健康產(chǎn)出和經(jīng)濟(jì)性，見表2。

表2 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)對比結(jié)果Tab 2 Comparative pharmacoeconomics results

2.5 適宜性評價

2.5.1 復(fù)方青黛膠囊的藥品說明書評價：復(fù)方青黛膠囊的藥品說明書自上市后經(jīng)過多次修訂，在藥品說明書各項下均有較為詳細(xì)的說明，便于醫(yī)務(wù)工作者及患者更好地了解藥物，合理用藥。

2.5.2 復(fù)方青黛膠囊藥品的穩(wěn)定性：復(fù)方青黛膠囊有效期為36個月，有較好的穩(wěn)定性。

2.5.3 復(fù)方青黛膠囊的儲藏條件：復(fù)方青黛膠囊儲藏條件為密封。其儲藏條件相對簡便，無特殊的儲存要求，便于基層使用。

2.5.4 藥品使用適宜性：復(fù)方青黛膠囊的適應(yīng)證比較明確；口服用藥，1次4粒，1日3次；口服給藥便于患者用藥。

2.5.5 上下級醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)藥品銜接和患者福利及社會價值方面的影響：該藥已進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，醫(yī)療機(jī)構(gòu)在使用使無級別限制。銀屑病是一種慢性、難治性皮膚病，給患者身心造成不利影響。目前已有1 000余家綜合醫(yī)院及專科醫(yī)院使用該藥，對于需要長期用藥的慢性病患者，口服給藥更為方便。復(fù)方青黛膠囊的儲存方法簡便，利于醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品存儲和使用。

2.6 歷史傳承與創(chuàng)新

傳統(tǒng)中醫(yī)藥方劑中，以青黛為主的中藥方劑歷史記載較多。如《傷寒六書》中記載，消斑青黛飲治邪熱傳里，里實表虛，血熱不散，熱氣乘于皮膚而為斑也?！额愖C治裁》《萬病回春》《萬氏秘傳片玉心書》《醫(yī)方論》《兒科萃精》《幼科心法要訣》和《幼幼集成》等均記載了消斑青黛飲，方名相同，藥味略有差異。《湯頭歌訣》中也記載了清斑青黛飲。陜西醫(yī)藥控股集團(tuán)天寧制藥有限責(zé)任公司與西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科徐漢卿教授、寶雞市渭濱醫(yī)院謝作哲教授合作，在陜西柞水民間驗方“青黛飲”的基礎(chǔ)上化裁研制成復(fù)方青黛丸。復(fù)方青黛膠囊在復(fù)方青黛丸的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)了劑型。

2.7 可及性評價

2.7.1 藥品的可獲得性：復(fù)方青黛膠囊的生產(chǎn)企業(yè)建立了穩(wěn)定的原藥材供應(yīng)基地，可以保障所有原料的供應(yīng)和質(zhì)量。

2.7.2 可負(fù)擔(dān)性：復(fù)方青黛膠囊為國家醫(yī)保乙類藥品，目前費(fèi)用為7.9元/d，在治療銀屑病的中成藥中價格適中。

2.7.3 可接近性、便利性：復(fù)方青黛膠囊為口服給藥劑型，患者服藥方便，醫(yī)務(wù)人員給藥較方便。該藥儲存條件為密閉保存，不需要特殊的冷鏈運(yùn)輸，有效期為36個月，便于儲存保管，對于基層及運(yùn)輸不便的地區(qū)有一定的優(yōu)勢。

2.7.4 可接受性：臨床研究結(jié)果顯示，相較于丸劑，復(fù)方青黛膠囊的患者依從性更好[20-21]。復(fù)方青黛膠囊已被納入國家醫(yī)保目錄，患者負(fù)擔(dān)小。對于醫(yī)務(wù)人員而言，該藥已被多項指南、專家共識和臨床診療方案推薦為銀屑病、玫瑰糠疹的治療用藥，便于臨床應(yīng)用。復(fù)方青黛膠囊為口服給藥，給藥方法簡便易行，便于臨床操作和患者服藥。

2.8 藥品質(zhì)量評價

2.8.1 企業(yè)質(zhì)量管理體系認(rèn)證情況及獲獎情況：復(fù)方青黛丸(膠囊)曾連續(xù)5次被授予“陜西省名牌產(chǎn)品”稱號；2020年被收載入“陜西醫(yī)藥優(yōu)勢產(chǎn)品目錄”。

2.8.2 產(chǎn)品的質(zhì)量控制：復(fù)方青黛膠囊的質(zhì)量控制包括，通過顯微鑒別方法，對紫草和青黛進(jìn)行鑒別；采用薄層鑒別方法，對靛藍(lán)、靛玉紅、歐前胡素、異歐前胡素進(jìn)行鑒別；采用液相色譜法進(jìn)行含量測定，限定指標(biāo)為靛藍(lán)與靛玉紅的總量不得少于1.0 mg。

2.8.3 藥典收載情況：《中華人民共和國藥典：一部》(2020年版)收載了復(fù)方青黛丸；《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知：中藥成方制劑卷》(2015年版)收載了復(fù)方青黛膠囊(丸)。

2.8.4 上市后的質(zhì)量評價：未搜索到復(fù)方青黛膠囊因質(zhì)量問題被通報的情況。南通市食品藥品監(jiān)督檢驗中心、陜西省食品藥品檢驗研究院和榆林市藥品檢驗所曾對復(fù)方青黛膠囊抽檢共8個批次，結(jié)果均合格。

2.8.5 原輔料與工藝、認(rèn)證與研究報告：陜西省藥品原料、制劑生產(chǎn)質(zhì)量信用A級企業(yè)。

2.8.6 與質(zhì)量相關(guān)的藥物警戒與風(fēng)險管理：生產(chǎn)企業(yè)主動收集藥品上市后的不良反應(yīng)和風(fēng)險防控計劃，并主動上報。對“不良反應(yīng)”“禁忌”和“注意事項”等項進(jìn)行了修訂，內(nèi)容完善。

2.8.7 劑型評價：復(fù)方青黛膠囊為硬膠囊劑，規(guī)格為每粒0.5 g，對于吞咽困難的患者不適宜整粒吞服。膠囊劑需要防潮存放。

3 結(jié)論

復(fù)方青黛膠囊自上市以來，開展了有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性等多方面的研究，為臨床合理用藥提供了一定的研究證據(jù)。建議進(jìn)一步開展高質(zhì)量臨床研究和機(jī)制研究，為該藥的合理應(yīng)用提供更多的循證證據(jù)支持。根據(jù)患者的體質(zhì)、年齡和身體狀況研究用藥劑量調(diào)整策略。加強(qiáng)安全性監(jiān)測，探討出現(xiàn)肝損傷的原因，保證患者用藥安全。