1例肉堿酰基肉堿移位酶缺乏癥病例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

何柳靜，潘瑞英

（中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二四醫(yī)院兒科，廣西 桂林 541002）

肉堿酰基肉堿移位酶缺乏癥（Carnitineacylcarnitine Translocase Deficiency,CACT,MIM 212138）是線粒體脂肪酸β 氧化代謝異常的一種類型，是由細(xì)胞線粒體內(nèi)脂肪酸β 氧化中關(guān)鍵酶- 肉堿酰基肉堿移位酶（其編碼基因?yàn)镾LC25A20）基因突變所致的常染色體隱性遺傳病，是一種罕見(jiàn)的遺傳代謝疾病。肉堿?；鈮A移位酶存在功能缺陷可導(dǎo)致長(zhǎng)鏈酰基肉堿不能進(jìn)入線粒體內(nèi)膜進(jìn)行β 氧化，使長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝受阻，能量生成障礙，導(dǎo)致大量蓄積在細(xì)胞內(nèi)的中間代謝產(chǎn)物對(duì)心肌、骨骼肌、肝臟等器官產(chǎn)生毒性作用，從而可引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)[1-2]。由于本病在新生兒期罕見(jiàn)，臨床醫(yī)生若對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，極易漏診或誤診?，F(xiàn)報(bào)告我院收治的1 例肉堿?；鈮A移位酶缺乏癥患兒的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期提高對(duì)肉堿?；鈮A移位酶缺乏癥臨床及基因診斷的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患兒男，出生29 h，因“發(fā)現(xiàn)低血糖3 h 余”收入我院?；純合翟? 產(chǎn)1（其母親前2 胎為人工流產(chǎn)，第3 胎孕1 月余自然流產(chǎn)），胎齡37 周、剖宮產(chǎn)，出生體重2900 g，1 分鐘apgar 評(píng)分9 分，5 分鐘apgar評(píng)分10 分。出生后26 h 出現(xiàn)精神反應(yīng)差、吸吮乏力，微量血糖1.9 mmol/L，經(jīng)喂奶、10% 葡萄糖靜脈注射〔10 mg/（kg·min）〕等處理，血糖無(wú)法糾正。家族史：患兒父母非近親結(jié)婚，其父有“癲癇”病史，已因“車禍”去世。入院時(shí)查體：生命體征正常，精神、反應(yīng)欠佳；全身皮膚尚紅潤(rùn)，無(wú)蒼白、發(fā)紺、花紋，四肢暖，CTR 3 s；心肺腹無(wú)異常。前囟平軟，四肢肌張力低。血生化檢查示：血氨21.0 ～42.1 μmol/L，ALT 20 ～66 mmol/L，AST 37 ～133 mmol/L，LDH 428 ～1421 U/L，CK 490 ～879 U/L，CK-MB 25 ～231 U/L，NT-proBNP 4615 ～9169 pg/mL，AFP＞2000.0 ng/mL。心電圖、腹部彩超正常。入院后診斷：新生兒低血糖。予靜脈補(bǔ)充葡萄糖、營(yíng)養(yǎng)心肌等對(duì)癥支持處理，患兒血糖恢復(fù)正常，病情好轉(zhuǎn)。但入院第3 天突然出現(xiàn)昏迷、休克，予抗休克、CPAP 輔助通氣等治療，病情穩(wěn)定后行腰椎穿刺提示腦壓123 cmH2O，腦脊液常規(guī)、生化、培養(yǎng)等均未見(jiàn)異常。頭顱MRI 示：雙側(cè)頂葉異常信號(hào)，考慮急性缺血性改變可能。頭顱MRA 示：直竇中段顯影差，考慮靜脈竇栓塞可能。予甘露醇脫水降顱壓、肝素鈉抗凝等處理，患兒意識(shí)漸轉(zhuǎn)清醒，入院第5 天復(fù)查頭顱MRI 提示缺血灶有所吸收?；純河胁幻髟虻牡脱?，且難以糾正，伴心肌損害、甲胎蛋白異常增高，臨床高度懷疑其存在先天性遺傳代謝缺陷病。予完善血串聯(lián)質(zhì)譜及尿有機(jī)酸檢查示：肉堿降低，多種長(zhǎng)鏈?；鈮A升高，其中C12、C14、C16、C16:1、C18:1 明顯增高，酪氨酸增高，提示脂肪酸代謝障礙。予左卡尼汀口服〔100 mg/（kg·d）〕。予完善相關(guān)基因檢測(cè)示：患兒存在SLC25A20 基因C.199-10T ＞G 純合突變（見(jiàn)圖1），患兒母親及爺爺存在相同基因位點(diǎn)的雜合突變。明確診斷患兒的病情為肉堿?；鈮A移位酶缺乏癥。繼續(xù)予左卡尼汀口服治療，而后患兒好轉(zhuǎn)出院。隨訪期間患兒仍反復(fù)出現(xiàn)低血糖、嬰兒腹瀉病、抽搐，其轉(zhuǎn)氨酶進(jìn)行性增高，肝臟逐漸增大，9 月齡時(shí)死亡。

圖1 患兒及家屬一代測(cè)序家系驗(yàn)證圖

2 討論

肉堿酰基肉堿移位酶缺乏癥是由SLC25A20 基因突變所致的、以脂肪酸β 氧化障礙為主要病理改變的遺傳代謝病，男女均可發(fā)病。該病于1992 年被首次報(bào)道，目前全世界共有60 余例報(bào)道，其中中國(guó)大陸共有15 例報(bào)道[3-8]。脂肪酸分解時(shí)，長(zhǎng)鏈脂肪酸（含12 ～18 個(gè)碳）首先和輔酶A 結(jié)合，活化為脂酰輔酶A 進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，然后在相關(guān)酶的作用下與肉堿合成?；鈮A，后者在肉堿?；鈮A移位酶的作用下進(jìn)入線粒體及三羧酸循環(huán)，徹底氧化后可釋放大量的ATP。肉堿?；鈮A移位酶缺乏癥患兒可因脂肪酸氧化代謝障礙而出現(xiàn)嚴(yán)重的、致死性的代謝危象，主要表現(xiàn)為低酮低血糖癥、高血氨、心律失常、肝衰竭和肌無(wú)力等。以“肉堿?；鈮A移位酶缺乏癥”“肉堿酰基肉堿轉(zhuǎn)位酶缺乏癥”“Carnitine-acylcarnitine Translocase Deficiency”為關(guān)鍵詞，分別在萬(wàn)方數(shù)據(jù)、知網(wǎng)、生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(PubMed) 進(jìn)行檢索（檢索的時(shí)間范圍為建庫(kù)至2021 年11 月），共得到46 例肉堿酰基肉堿移位酶缺乏癥報(bào)道[3-19]。結(jié)合此46 例肉堿?；鈮A移位酶缺乏癥患者的臨床資料及其他文獻(xiàn)結(jié)果，可將此病的臨床特點(diǎn)總結(jié)如下：1）臨床表現(xiàn)：急性起病，通常在出生后1 周內(nèi)出現(xiàn)反應(yīng)差、吃奶差、肌張力低，呼吸暫停，病情迅速進(jìn)展后出現(xiàn)肝功能衰竭、癲癇、嚴(yán)重心律失常等，患兒的猝死率高，多于嬰兒期死亡。通常在饑餓或患病時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的急性代謝紊亂。2）常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查：低酮性低血糖、肝功能異常、肌酸激酶增高、高血氨。3）血串聯(lián)質(zhì)譜檢查：血長(zhǎng)鏈?；鈮A含量(C12 ～C18）明顯增高，肉堿正?；蚪档?。4）病理特征：心肌、肝臟和腎臟有明顯的脂肪變性。5）基因及染色體：C.199-10T ＞G是目前報(bào)道的最常見(jiàn)的SLC25A20 基因突變，且該位點(diǎn)突變的患兒常為嚴(yán)重臨床表型。本文所選病例為新生兒期發(fā)病的純合肉堿?；鈮A移位酶缺乏癥患兒，其臨床表現(xiàn)、病情轉(zhuǎn)歸均符合上述臨床特點(diǎn)。目前，臨床上對(duì)肉堿?；鈮A移位酶缺乏癥無(wú)特效治療藥物?；純浩綍r(shí)應(yīng)避免饑餓、縮短進(jìn)食間隔時(shí)間，保證足量能量攝入，避免因低血糖而進(jìn)入脂肪動(dòng)員。急性期需持續(xù)快速補(bǔ)充葡萄糖，目前推薦葡萄糖輸注速度為7 ～10 mg/（kg·min）[9]，以最大程度抑制脂肪酸氧化分解；部分學(xué)者認(rèn)為補(bǔ)充中鏈甘油三酯有利于患兒病情的預(yù)防和恢復(fù)[14]；左卡尼汀對(duì)該病的療效現(xiàn)存在爭(zhēng)議，目前推薦劑量范圍為30 ～150 mg/（kg·d）。對(duì)于有肝功能損害、心肌損害、心功能不全等并發(fā)癥者，應(yīng)積極予以對(duì)癥治療[2-3]。本例患兒低血糖發(fā)作時(shí)給予葡萄糖〔10 mg/（kg·min）〕及長(zhǎng)期左卡尼汀〔100 mg/（kg·d）〕治療，但其最終仍因肝功能衰竭死亡。這表明，即使進(jìn)行積極的早期醫(yī)療干預(yù)，肉堿?；鈮A移位酶缺乏癥仍然是一種致命的疾病。臨床工作中如遇到存在不明原因或難以糾正的低血糖、喂養(yǎng)困難、肌肉無(wú)力、癲癇發(fā)作、心肌病等情況者，應(yīng)考慮其患有肉堿酰基肉堿移位酶缺乏癥的可能，并盡早通過(guò)完善血串聯(lián)質(zhì)譜、尿有機(jī)酸檢查及基因檢測(cè)明確其病情，以最大限度地減小肉堿?；鈮A移位酶缺乏癥造成的危害。