LNG-IUS對子宮內膜息肉電切術病人雌孕激素、炎性因子及子宮內膜組織中IGF-I及受體的影響

孫 悅

子宮內膜息肉(endometrial polyp，EP)是常見婦科病，是由子宮內膜局部間質過度增生所致，由子宮內膜腺體、間質、血管組成，表現為子宮腔內單個或多個表面較光滑的長短不一的腫塊[1-2]。EP可引起不規(guī)則陰道流血，若息肉較大或深入子宮頸管，可能引發(fā)局部感染和組織細胞壞死，嚴重者可致惡變[3]。目前，宮腔鏡下息肉摘除術是EP首選的治療方法，但息肉易復發(fā)，單一手術治療往往難以徹底切除病灶。因此，需采取術后措施減少息肉病灶復發(fā)。左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)是一種由硅橡膠支架及具有緩釋功能的乙烯乙酸乙烯酯縱臂外層[內含左炔諾孕酮(LNG)]組成的避孕系統(tǒng)，具有抑制腔內雌激素合成的作用[4]。為探究LNG-IUS對EP電切術后的作用機制和臨床使用價值，本研究分析LNG-IUS對EP電切術病人雌孕激素、炎性因子、IGF-I及受體水平的影響，為LNG-IUS的應用提供一定臨床理論依據?，F作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019年5月至2021年5月收治的100例EP病人作為研究對象，采用隨機數字表分為觀察組和對照組，各50例。納入標準：(1)經陰道彩色多普勒超聲等手段確診，采取EP電切術治療病人；(2)非絕經期，且均具有完整子宮；(3)近期內無生育需求；(4)無電切術禁忌證；(5)對研究目的及過程知情，自愿簽署知情同意書。排除標準：(1)觀察組病人因置入LNG-IUS而出現陰道出血；(2)合并心、肝、腎功能障礙或惡性腫瘤疾病；(3)合并其他宮腔病變；(4)近期(3個月內)服用激素類藥物。本研究符合赫爾辛基宣言。

觀察組病人年齡27～47歲；孕次1～5次；產次0～3次；病程3～9年；EP最大直徑5～14 mm;單發(fā)病灶38例，多發(fā)病灶12例。對照組病人年齡28～50歲；孕次1～5次；產次0～4次；病程3～11年；EP最大直徑5～12 mm;單發(fā)病灶36例，多發(fā)病灶14例。2組病人一般資料具有可比性。

1.2 方法 (1)EP電切術：病人月經結束后2～7 d準備手術，除完善血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能及陰道超聲等常規(guī)檢查外，分組于術前1 d將0.4 mg米索前列醇(華潤紫竹藥業(yè)有限公司，國藥準字H20000668，每片0.2 mg)置于陰道以軟化宮頸。膀胱截石位靜脈全麻，常規(guī)鋪消毒巾，擴宮棒擴張宮頸口并用0.9%氯化鈉溶液進行膨宮。宮腔鏡檢查EP所處位置、大小及數目。用垂直電切環(huán)切割宮底部，再將電切環(huán)推出鏡鞘伸至遠處，按切除深淺或長短距離要求作平行切割。電切功率設置70～80 W，宮腔壓設置85～100 mmHg。切除深度為內膜下2～3 mm淺肌層，將切除內膜肌條送至組織病理學檢查。宮腔排空后，放回電切鏡，加大宮內壓，檢查盲區(qū)和盲點有無殘留內膜，發(fā)現殘余即再次切除；降低宮內壓，檢查有無較大出血點，可采取切割環(huán)或滾球電極電凝止血。術后所有病人采用抗生素治療3 d。(2)術后4～7 d，觀察組由專業(yè)醫(yī)師按照說明書，在超聲儀監(jiān)測下放置 LNG-IUS治療；對照組于術后2周口服黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20041902，每粒50 mg)治療，100毫克/次，1～2次/天，連續(xù)服用10 d。2組病人均治療6個月，同時術后隨訪6個月，觀察病人不良反應發(fā)生情況。

1.3 觀察指標 (1)子宮內膜厚度及月經量。采用陰道超聲檢測2組病人治療前及治療1、3、6個月后的子宮內膜厚度；采用月經失血圖評分法(pictorial blood loss assessment chart,PBAC) 檢測2組病人治療前及治療1、3、6個月后的月經量評分[5]。(2)雌孕激素。治療前及治療后6個月，收集病人子宮內膜組織，石蠟包埋并切片，采用免疫組織化學法檢測雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)表達水平[6]。分級標準以染色強度為準，需與背景著色相對比：不著色，判定為陰性，0級；淺著色(淡黃色)，判定為弱陽性，1級；中等著色(黃棕色)，判定為陽性，2級；強著色(棕色)，判定為強陽性，3級。(3)炎性因子。治療前及治療6個月后，抽取病人空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min速率離心10 min，分離上清液，置于-80 ℃冰箱保存。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清中C反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)水平，試劑盒均購自美國R&D公司，具體操作嚴格按試劑盒說明書進行。(4)胰島素生長因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)及受體。治療前及治療6個月后，采用免疫組織化學法定量分析IGF-I、IGF-IR mRNA表達量。分級標準：無陽性細胞，判定為陰性(-)；陽性細胞占比5%～20%，判定為弱陽性；陽性細胞占比>20%～50%，判定為陽性；陽性細胞占比>50%～80%，判定為強陽性；陽性細胞占比80%以上，判定為過強陽性[7]。(5)隨訪6個月，記錄2組病人的不良反應或復發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用t檢驗、χ2檢驗、方差分析和q檢驗。

2 結果

2.1 2組病人子宮內膜厚度及PBAC評分比較 治療前，2組病人的子宮內膜厚度、PBAC評分差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。采用重復測量分析子宮內膜厚度、PBAC評分變化趨勢，2組病人治療后不同時點差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，隨著治療時間的延長，2組子宮內膜厚度、PBAC評分均下降，且觀察組病人治療后子宮內膜厚度、PBAC評分低于對照組(見表1)。

表1 2組病人子宮內膜厚度及PBAC評分比較

2.2 2組病人 PR、ER水平比較 治療前，2組病人子宮腺皮質、間質內的ER、PR水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05) 。治療6個月后，對照組子宮腺皮質、間質內的ER、PR水平與治療前差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，觀察組ER、PR水平均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組均低于對照組(P<0.05～P<0.01)(見表2)。

表2 2組病人 PR、ER水平比較

2.3 2組病人炎性因子水平比較 治療前，2組病人CRP、IL-6、IL-10水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05) ；治療6個月后，2組病人各項炎癥指標均降低，且觀察組各指標水平低于同時點的對照組(P<0.01)(見表3)。

表3 2組病人炎性因子水平比較

2.4 2組病人IGF-I及受體mRNA相對表達量比較 治療前，2組病人IGF-I及受體mRNA相對表達量差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05) 。治療6個月后，2組病人IGF-I及受體mRNA相對表達量均降低，觀察組的IGF-I、IGF-IR水平低于同時點的對照組(P<0.01)(見表4)。

表4 2組病人IGF-I及受體mRNA相對表達量比較

2.5 2組病人不良反應比較 2組病人不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表5)。

表5 2組病人不良反應比較[n；百分率(%)]

3 討論

EP是子宮壁在刺激下由內膜局部血管和結締組織增生的異變組織，一般無特異性表征，可在超聲影像中發(fā)現。EP易突出子宮內膜，從子宮腔內移至子宮口，伴有子宮不規(guī)則出血、月經量增多等癥狀，嚴重者可致惡變[8-9]。受到生活習慣和社會環(huán)境改變的影響，EP發(fā)病率呈上升趨勢。就目前的研究結果來看，雖然EP 的確切致病因素尚不完全明確，但大量研究發(fā)現EP月經量異常增多與雌激素、孕激素關系密切。董歡等[10]研究中，EP病人ER表達異常，病人息肉組織中的血管內皮生長因子(VEGF)和轉化生長因子也與正常群體存在明顯差異。由于常規(guī)采取的EP電切術存在較高的息肉復發(fā)率，針對臨床上一系列相關實驗室指標的研究結果，采取控制機體雌孕激素的方法，以削弱息肉生長環(huán)境，降低術后息肉復發(fā)率。

LNG-IUS最初由芬蘭赫爾辛基大學甾類性激素實驗室和美國人口理事會國際避孕研究委員會聯合研發(fā)，設計有體型較小的軟質“T”型支架，縱臂上的圓柱體為儲藥庫，內含52 mg LNG，以平均20 μg/d的速率在子宮腔內釋放[11]。從藥物設計上看，LNG-IUS具有抗雌激素活性作用；從時效上看，LNG-IUS以較穩(wěn)定的速率釋放抗雌性激素藥物，直接在子宮腔內發(fā)生作用，避免血液循環(huán)的消耗，可以提高藥物利用率。

在本研究中，2組病人經過治療后的子宮內膜厚度、月經量明顯減少，而2組病人在不同時點和組間差異顯著，提示LNG-IUS可以在更大程度上控制子宮內膜組織的異常增生和不規(guī)則出血異常。探究其作用機制，LNG-IUS釋放的抗雌性激素藥物可以使子宮局部藥物濃度高于血液濃度1 000倍作用，藥物作用時間長達5年左右[12-13]。子宮內雌孕激素合成受阻，腔內血管生成速度降低，不僅阻礙腺體繼續(xù)生長，還能降低宮腔炎癥的發(fā)生。本研究結果中，對照組子宮腺皮質、間質內的ER、PR水平雖然有所降低，但從時間和降低程度看，與治療前的差異并不大。在觀察組中，病人子宮內ER、PR水平降低，且各項炎癥指標CRP、IL-6、IL-10均明顯降低。初步推斷，LNG-IUS不僅可以抑制雌孕激素合成，延緩內膜組織增生，同時還能減少該局部區(qū)域內炎癥反應，有助于病人術后加快康復。

深入探究ER、PR的作用機制，薛勤梅等[14]在研究中發(fā)現其與IGF表達水平有關。IGF是一種在分子結構上與胰島素類似的多肽蛋白物質，是生長激素產生生理作用過程中必需的代謝物質，維持人體內持續(xù)的合成代謝活動。目前認為ER促進EP增生是通過調節(jié)IGF系統(tǒng)實現的，由子宮內膜間質細胞分泌IGF-I，IGF-I誘發(fā)腺上皮細胞有絲分裂，促進子宮內膜細胞生長代謝[15]。在本研究結果中，2組病人治療后的IGF-I及受體mRNA相對表達量均明顯降低，且觀察組降低程度明顯高于對照組。從該結果來看，LNG-IUS可能通過阻斷ER合成途徑降低IGF表達水平，進而降低子宮內膜細胞的過度生長。本研究分析2組病人隨訪6個月的不良反應。雖然2組不良反應無統(tǒng)計學意義上的差異，但對照組總發(fā)生率是LNG-IUS病人的2倍，可能受限于研究樣本量，還需進一步探究。

綜上所述，LNG-IUS可以有效降低電切術術后EP病人的雌孕激素水平，緩解子宮內局部炎癥狀態(tài)，并降低IGF-I水平，有效預防術后息肉復發(fā)和不良反應，值得臨床推廣。