基于腦-腸軸理論探討硫黃治療腎陽虛型腦瘤的作用機制*

苗麗麗，蔣士卿，翟怡然

1.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

腦瘤是原發(fā)或繼發(fā)于腦部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的一類疾病。據(jù)不完全統(tǒng)計，2020年全球新發(fā)腦瘤30余萬例，約占新發(fā)惡性腫瘤病例的1.6%[1]。據(jù)《2015年中國腦瘤發(fā)病與死亡分析》顯示，腦瘤居于我國惡性腫瘤發(fā)病譜的第9位，死亡譜的第8位。腦瘤可發(fā)于各年齡人群，其中以年老者居多，發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，且死亡率較高[2]。

腦瘤多因腦部腫瘤壓迫或侵及神經(jīng)系統(tǒng)而出現(xiàn)頭痛、復視甚至昏迷等癥狀，中醫(yī)將其歸屬于“頭痛”“眩暈”“虛勞”等范疇。中醫(yī)學認為，腦瘤是先天或后天因素導致的正氣虧虛，腦失所養(yǎng)，使邪入而成疾[3]。腦瘤患者臨床常表現(xiàn)為頭痛、視物異常、聽力減退、惡心、嘔吐、發(fā)育遲緩、便秘、遺尿等腎、腸及其他臟腑功能失衡癥狀，并伴發(fā)認知功能障礙、生長發(fā)育障礙、腸道菌群紊亂等問題[4-5]。近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可通過腦-腸軸影響腦瘤的發(fā)生發(fā)展[6]。以上研究提示我們，腦瘤和腸、腎相關。臨床實踐表明，中藥硫黃治療腎陽虛型腦瘤效果顯著[7]。本文擬基于腦-腸軸與腦瘤的關系，結(jié)合腦瘤的病因病機，通過現(xiàn)代相關醫(yī)學研究，探討硫黃治療腎陽虛型腦瘤的作用機理，旨在為治療腦瘤提供更豐富的中醫(yī)相關理論依據(jù)。

1 腸道菌群與腦瘤的發(fā)病機制

現(xiàn)代研究認為，腸道與大腦通過迷走神經(jīng)與脊髓纖維等連接進行雙向調(diào)節(jié)，形成腦-腸軸，影響機體生命活動[8]。腸道菌群是機體內(nèi)腸道微生物的主要組成部分，包括細菌、真菌、病毒等，是影響機體代謝和發(fā)育的關鍵因素，在免疫系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[9]。異常的菌群會導致機體穩(wěn)態(tài)失調(diào)，可通過免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌、迷走神經(jīng)以及短鏈脂肪酸等途徑改變體內(nèi)相關因子、激素，引起體內(nèi)應激水平變化而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預后[8]。腸道生物失調(diào)是細菌生態(tài)系統(tǒng)的一種失衡，會導致某些細菌的過度表現(xiàn)。腸道菌群的缺失可造成小膠質(zhì)細胞功能缺陷，菌群的定植會恢復小膠質(zhì)細胞的部分功能[10]。小膠質(zhì)細胞作為調(diào)節(jié)腦的免疫細胞而存在，在病原體的刺激下，激活T細胞并分泌促炎性因子，釋放IL4和IL13等抗炎因子，膠質(zhì)細胞激活狀態(tài)下不受調(diào)節(jié)的廣泛組織重塑進行M1型極化和M2型極化可導致腦瘤的發(fā)生。腦膠質(zhì)瘤發(fā)生過程中，血腦屏障破壞，致使免疫細胞和膠質(zhì)瘤細胞之間形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，促進腫瘤的生長[6]。

研究表明，對比于健康對照組，腫瘤小鼠和神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者在厚壁菌門/擬桿菌的比率以及疣微菌門和阿克曼氏菌屬的增加方面表現(xiàn)出差異，提示神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)育可導致腸道失調(diào)[5]。作為可殺死腫瘤細胞的NK細胞在激活的條件下，可降低膠質(zhì)瘤的發(fā)病率[6]?？股刂委熌z質(zhì)瘤小鼠可能通過影響NK細胞的數(shù)量及抗腫瘤活性導致腫瘤體積顯著增加；中斷膠質(zhì)瘤小鼠抗生素治療后，小鼠腫瘤縮小、NK細胞亞群重新分布，表明腸道菌群對NK細胞群的形成以及神經(jīng)膠質(zhì)瘤的抗腫瘤活性具有促進作用[9]。20(S)-原人參二醇是由人參中的成分人參皂苷經(jīng)過胃腸道菌群作用產(chǎn)生的具有藥物療效的代謝物，可通過調(diào)節(jié)腦膠質(zhì)瘤細胞脂筏上致癌基因Akt上游的磷酸酯酶活性而抑制Akt的活性，誘導腫瘤細胞的凋亡，表明藥物經(jīng)腸道菌群代謝后的產(chǎn)物具有抗腫瘤作用[11]。杜淑旭等[12]對化療后髓母細胞瘤患兒給予微生態(tài)制劑，發(fā)現(xiàn)其可顯著改善患兒胃腸道功能，維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，減輕免疫炎性反應，提高化療耐受性及生存質(zhì)量。腦瘤常因腫瘤血管擴張、薄壁或腫瘤浸潤、壓迫使血管被拉伸、局部血流瘀滯導致卒中[13]。卒中發(fā)生后，腸道微生態(tài)紊亂，免疫系統(tǒng)受損，并作用于神經(jīng)系統(tǒng)，導致腦內(nèi)神經(jīng)功能損傷。藥物可通過腸道菌群調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺軸，減少炎癥介質(zhì)釋放，改善神經(jīng)功能缺損癥狀[14]。

2 腸道菌群與腎陽虛的相關性

腎主生長發(fā)育，對于維持體內(nèi)代謝平衡具有重要作用，與腸道菌群影響人體功能有類似作用。腸道菌群與腎內(nèi)精微同源于胎元，充養(yǎng)于后天，并介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，維系免疫功能運行[15]?！毒霸廊珪份d：“腎為胃關，開竅于二陰，所以二便之開閉，皆腎臟之所主，今腎中陽氣不足，則命門火衰而陰寒極盛之時，即令人洞泄不止也。”提示腎陽虛甚則導致腸道功能紊亂，發(fā)為泄瀉。丁維俊等[16]發(fā)現(xiàn)，腎陽虛患者的葡萄球菌、腸球菌及大腸桿菌等腸道需氧菌顯著增加，而雙歧桿菌與乳酸桿菌等有益菌明顯下降，霉菌及酵母菌等真菌總數(shù)明顯高于健康組，其中霉菌總數(shù)高的腎陽虛患者癥狀也較嚴重，表明腸道真菌總數(shù)和腎陽虛癥狀呈正相關。由此可見，腎陽虛證的作用機理會導致腸道菌群失調(diào)。

3 中藥硫黃治療腦瘤

3.1 補腎生髓治腦瘤硫黃首見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，以“硫磺”“石流黃”“土硫黃”等名稱記載于歷代著作。硫黃味酸，性熱不燥；歸腎、脾與大腸經(jīng)[17]。腦瘤病位在腦，與腎、腸等臟腑密切相關。脾腎陽虛，久病入絡則痰阻閉竅，發(fā)為瘤病[18]?！八韬２蛔悖瑒t腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥?！闭f明腦部病變可表現(xiàn)為腎陽虛之象。腦瘤患者以頭痛居多，《靈樞·厥病》言：“真頭痛，頭痛甚，腦盡痛，手足寒至節(jié)，死不治。”因頭為諸陽之會，四肢為諸陽之本，若頭痛甚或遍及腦部、四肢寒涼者，則為元陽衰敗，陰邪直入髓海?！夺t(yī)學衷中參西錄》曰：“腦為髓海，髓本精生，下通督脈，命火溫養(yǎng)，則髓益之?！薄渡褶r(nóng)本草經(jīng)百種錄》載：“石硫黃為中品，可堅筋骨，壯筋骨之陽氣；且益人身陰火之陽”。說明硫黃可溫煦腎陽以補命門之火，濡養(yǎng)髓海?！夺t(yī)述》引《醫(yī)參》：“精不足者，補之以味，皆上行至腦，以為生化之源。”張錫純認為，寒在骨，病深欲除根者，須服礦質(zhì)之藥奏效。以上為硫黃治療腦瘤提供了有力證據(jù)。腦瘤證型屬脾腎虧虛，陽偏虛患者可重溫補脾腎，補腎填精，患者后期體弱，正氣衰敗。腎為命門，為元氣之本，具有藏元陰而寓真陽的功能。硫黃補腎助陽，可起到益氣扶正作用。孫桂芝[19]認為，腦瘤因先后天失養(yǎng)致腎精無以生髓，外邪侵及髓海，人體氣血津液失調(diào)，積而成癌，臨床常用補腎填精益髓之法治療腦瘤。陳蓮等[20]應用硫黃聯(lián)合四逆湯加味治療脾腎陽虛晚期腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)其可明顯改善患者體力狀態(tài)，促進預后恢復。左慶選等[7]治療脾腎陽虛、痰瘀互結(jié)證型的腦瘤患者，給予生硫黃配健脾活血散結(jié)藥，發(fā)現(xiàn)其可以緩解患者病發(fā)癥狀，抑制腫瘤細胞生長。

3.2 上病下取治腦瘤補虛勿忘實，治實當固虛?！侗静菥V目》記載：“硫黃秉純陽之精，賦大熱之性，能補命門真火不足，且其性雖熱而疏利大腸也”。謝學敏等[21]研究分析，腦瘤患者除頭暈、頭痛等腎不充腦導致的常見癥狀外，二便失司亦為常見并發(fā)癥。小腸泌別濁液，經(jīng)腎氣化形成尿液，下輸膀胱，排出體外。若腦失固攝、腎氣不化，則可表現(xiàn)為遺尿等腎陽虛之象。硫黃可發(fā)揮通便補陽之功效，在泄瀉、遺尿等治療中取得良好的臨床效果[22-23]。腦部腫瘤常造成瘤周水腫，形成顱內(nèi)高壓，引起嘔吐等，甚者導致腦疝而危及生命[24]。中醫(yī)認為，腦瘤所致腦組織水腫因腎氣虛而失運，水液留滯經(jīng)絡，滲于脈外形成。治療時可上病下取，兼治他臟，通腑瀉下，遂用硫黃補火助氣行水，降顱壓。高允旺教授[25]常用溫通陽氣之藥治療腦瘤，同時采用溫陽通便治法，在降顱壓、化瘀血、散寒結(jié)方面取得良好效果。臟腑通達，上下通暢，才能促使機體實現(xiàn)平衡。

4 中藥硫黃對腦-腸軸的影響

硫黃含有人體必需的鈣、鐵、鋅、硒等多種微量元素。這些微量元素共同參與機體內(nèi)多種酶及蛋白的組成，維持機體代謝[26]。鐵穩(wěn)態(tài)可維持細胞能量代謝及腸道免疫，并對腸道菌群多樣性產(chǎn)生影響[27]。鐵元素的適量攝入，可以促進腸道乳酸菌的生成，維持腸道結(jié)構(gòu)平衡[28]。鋅源的補充未對腸道菌群多樣性產(chǎn)生顯著影響，但可增加腸道乳酸菌屬、糞桿菌屬的相對豐度，降低有害菌的相對豐度[29]。硫黃進入體內(nèi)，在腸道由腸道硫酸鹽還原細菌(sulfate-reducing bacteria，SRB)參與生成外源性硫化氫(H2S)等[30]。作為腸道菌群的代謝產(chǎn)物，H2S可顯著抑制神經(jīng)元活性氧水平升高，起到抗氧化應激、保護神經(jīng)元的作用，這可能和降低p-ERK1/2的表達量相關[31]。JAK2/STAT3信號通路參與腦瘤的發(fā)展，H2S可通過調(diào)控JAK2/STAT3信號通路抑制小膠質(zhì)細胞的M1型極化，減少促炎細胞因子的發(fā)生，減弱細胞遷移和增殖能力[32-33]。在C6膠質(zhì)瘤中，H2S可作用于p38MAPK信號通路，上調(diào)Bax和Caspase-3蛋白表達，下調(diào)Bcl-2蛋白表達，從而抑制腫瘤細胞的生長[34]。李戰(zhàn)永[35]發(fā)現(xiàn)，H2S可改善腦缺血大鼠的空間認知障礙，這種功能作用與H2S促進腦缺血大鼠海馬CAI區(qū)GAP-43的表達相關。同時，H2S因較高的脂溶性，可自由通過血腦屏障調(diào)節(jié)大腦，起到抑制血腦屏障破壞，減輕腦水腫的作用[36](見表1)。以上研究為我們進一步探索硫黃以腸道菌群作為靶點治療腦瘤提供依據(jù)。

表1 硫黃對腦-腸軸的影響

5 小結(jié)與展望

腦瘤因發(fā)病部位及腫瘤的不斷增大，腦部功能區(qū)被腫瘤細胞侵占而喪失語言、運動、視覺等正常功能，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)學治療腦瘤以手術(shù)治療及放化療為主，但因腦瘤發(fā)病部位差別及較強的侵襲性，手術(shù)治療預后并不理想，術(shù)后疾病復發(fā)率高，且放化療常引發(fā)嚴重不良反應。雖然近幾年免疫靶向治療不斷發(fā)展，但將其應用于腦瘤也常有局限性[37]。近年來，中醫(yī)藥在治療腦瘤方面取得了一定的發(fā)展，中醫(yī)腫瘤復方制劑的研發(fā)應用，可顯著地改善患者生存質(zhì)量、減輕放化療后的不良反應，延緩并防治術(shù)后復發(fā)，延長患者生存時間[38]。

硫黃應用歷史悠久，《本草綱目》記載：(硫黃)主治堅筋骨，壯陽道，補筋骨勞損，益氣力，老人風秘，并宜煉服等。硫黃應用雖然久遠，但亦需慎用?！吨袊幍洹份d：硫黃是礦物來源的毒性物質(zhì)?！侗静菅芰x》言：“(硫黃)中病當便已，不可盡劑?！碧岢隽螯S不宜多服、久服。

中醫(yī)治療腦瘤多從腎虛出發(fā)進行研究，腸道功能狀態(tài)可在某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中發(fā)揮作用，這為我們探索硫黃改善腎臟狀態(tài)、腸道失衡功能，從而起到抗腫瘤作用，并進一步改善腦瘤引起的神經(jīng)及認知損傷功能提供了臨床理論基礎。目前仍缺乏中藥硫黃治療腦瘤的實驗基礎研究、臨床試驗觀察及相關分子作用機制研究。未來有待于更多醫(yī)者深入探究硫黃藥理方面的作用機制，為進一步將其應用于臨床的腦瘤治療提供醫(yī)學理論依據(jù)。