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    N-甲基帕羅西汀脫N-甲基的催化劑研究

    2022-08-08 12:51:08涂廖波于敬敬
    浙江化工 2022年7期
    關(guān)鍵詞:汀的親核帕羅西

    劉 斌,章 婷,涂廖波,于敬敬

    (浙江尖峰藥業(yè)有限公司,浙江 金華 321000)

    N-甲基帕羅西?。∟-methylparoxetine,NMPA),化學(xué)名為(3S,4R)-1-甲基-3-[(3,4-(甲二氧基)苯氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶,是合成鹽酸帕羅西汀(5-羥色胺再攝取抑制劑,治療抑郁癥[1])的關(guān)鍵中間體。目前,有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了以N-烷基帕羅西汀為關(guān)鍵中間體合成鹽酸帕羅西汀,也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道了以N-烷基哌啶衍生物為中間體合成鹽酸帕羅西汀。在合成鹽酸帕羅西汀過程中,以N-烷基帕羅西汀或N-烷基哌啶衍生物為原料脫除N-烷基是制備鹽酸帕羅西汀的關(guān)鍵步驟。其中,Yu[2]報(bào)道了以N-芐基帕羅西汀為關(guān)鍵中間體,在H2、5% Pd/C 催化下,脫除N-芐基合成鹽酸帕羅西汀。Krische[3]以芳基烯酮為中間體,在NaBH4,CeCl3·7H2O 催化下,脫除N-烷基合成鹽酸帕羅西汀。國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)分別報(bào)道了以NaHCO3[4]、三丁胺[5]、三乙胺[6~8]、三乙胺與鹽酸三甲胺[9]、N,N 二異丙基乙胺[10]等催化N-烷基衍生物脫除N-烷基合成鹽酸帕羅西汀關(guān)鍵中間體。在以上催化劑作用下,原料不能完全轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物,而且相應(yīng)增加了純化處理步驟。因此,有必要對N-烷基衍生物脫除N-烷基的反應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步研究。

    在文獻(xiàn)[11]的基礎(chǔ)上,綜合文獻(xiàn)[4-10]報(bào)道的脫除N-烷基的各種催化劑,本研究分別以三乙胺(triethylamine,TEA)、N,N-二異丙基乙胺(N,N-Diisopropylethylamine,DIEA)為催化劑,NMPA 為原料,與氯甲酸苯酯反應(yīng),制備鹽酸帕羅西汀,鹽酸帕羅西汀的合成路線見Scheme 1。

    Scheme 1 鹽酸帕羅西汀的合成路線

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    稱取20.13 g(0.05824 mol)N-甲基帕羅西汀、360.42 g 甲苯,加入三口燒瓶中,攪拌至溶液澄清,加入5.89 g(0.05824 mol)三乙胺或7.53 g(0.05824 mol)N,N-二異丙基乙胺,緩慢滴加45.21 g(0.4166 mol)氯甲酸苯酯,升溫回流6 h,TCL 檢測(V(石油醚):V(乙酸乙酯)=3:1)。反應(yīng)完成后,加入200 mL×2 水,靜置,將水和油相分離,得到有機(jī)相,濃縮干,加入720 mL 70%的乙醇溶液,溶解,再加入70.23 g 氫氧化鉀,升溫回流20 h。濃縮,再加入360 mL 甲苯溶解,用200 mL×5 水洗滌,得到鹽酸帕羅西汀的甲苯溶液。用活性炭脫色,滴加濃鹽酸析出晶體,過濾,得鹽酸帕羅西汀粗品。將鹽酸帕羅西汀粗品投入到異丙醇中重結(jié)晶,得17.03 g鹽酸帕羅西汀,收率為78%,HPLC 純度為98.2%。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 TEA 用量對催化NMPA 脫除N-甲基的影響

    NMPA 與TEA 的摩爾比對取代反應(yīng)的影響,見表1。

    表1 NMPA 與TEA 的摩爾比對取代反應(yīng)的影響

    由表1 可知,隨著TEA 用量的增加,NMPA轉(zhuǎn)化率變化不明顯,鹽酸帕羅西汀的收率基本保持穩(wěn)定,且反應(yīng)溶液中NMPA 未完全轉(zhuǎn)化。NMPA與TEA 摩爾比從1:1.0 到1:1.6,NMPA 的轉(zhuǎn)化率基本穩(wěn)定在88%~89%之間,鹽酸帕羅西汀的收率基本穩(wěn)定在78%~81%之間。因此,TEA 對NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀有一定的催化作用,但并未達(dá)到理想效果。

    2.2 DIEA 用量對催化NMPA 脫除N-甲基制備帕羅西汀的影響

    NMPA 與DIEA 的摩爾比對取代反應(yīng)的影響見表2。

    表2 NMPA 與DIEA 的摩爾比對取代反應(yīng)的影響

    由表2 可知,DIEA 催化NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀效果較佳。當(dāng)NMPA 與DIEA的摩爾比為1:1.0 時(shí),NMPA 的轉(zhuǎn)化率為100%,鹽酸帕羅西汀的收率為94%;當(dāng)NMPA 與DIEA 的摩爾比為1:0.8 時(shí),溶液中仍有部分NMPA 未轉(zhuǎn)化,NMPA 的轉(zhuǎn)化率為91%,鹽酸帕羅西汀收率為82%。因此,選擇n(NMPA):n(DIEA)=1:1.0 作為NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀的摩爾比,并且后處理過程減少了除NMPA 操作,簡化了工藝路線。

    2.3 DIEA 催化NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西的穩(wěn)定性

    DIEA 對取代反應(yīng)穩(wěn)定性的影響見表3 。

    表3 DIEA 對取代反應(yīng)穩(wěn)定性的影響

    由表3 可知,在7 次穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)過程中,DIEA 催化NMPA 脫除N-甲基反應(yīng)穩(wěn)定,NMPA的轉(zhuǎn)化率為100%,鹽酸帕羅西汀收率較高,達(dá)91%~ 95%。因此,DIEA 是催化NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀較為理想的催化劑。

    2.4 DIEA 與TEA 催化NMPA 脫除N-甲基反應(yīng)機(jī)理

    DIEA 與TEA 催化NMPA 脫除N-甲基反應(yīng)機(jī)理見Scheme 2。

    由Scheme 2 可知,DIEA 與TEA 催化NMPA脫除N-甲基反應(yīng)為親核取代反應(yīng),即氨與酰氯的縮合反應(yīng)。NMPA 上叔氨基親核進(jìn)攻氯甲酸苯酯上的羰基碳,得過渡態(tài)季銨鹽5。由于氯離子親核作用較弱,不能親核進(jìn)攻季胺鹽上的甲基使其離去,因此,親核性較強(qiáng)的、位阻較大的有機(jī)堿,親核進(jìn)攻5 上的N-甲基,生成2 與季銨鹽(Nu-CH3)。

    Scheme 2 DIEA 與TEA 催化NMPA 脫除N-甲基反應(yīng)機(jī)理

    3 結(jié)論

    DIEA 催化NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀,NMPA 的轉(zhuǎn)化率為100%,鹽酸帕羅西汀的收率達(dá)91%~95%。與TEA 催化NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀相比,選擇DIEA 作催化劑的合成路線較佳。經(jīng)過穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)考察,DIEA催化NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀收率更高,且制備工藝穩(wěn)定,可以應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。

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