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    姜黃素固體分散體高效制備工藝優(yōu)選

    2022-08-08 03:21:02任莉莉李先君屈煉石程昆木
    食品與藥品 2022年4期
    關(guān)鍵詞:溶出度無水乙醇姜黃

    任莉莉 ,陳 靜,李先君,屈煉石,程昆木

    (1. 軍事口腔醫(yī)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,口腔疾病國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心,陜西省口腔疾病國際聯(lián)合研究中心,第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院組織病理學(xué)教研室,陜西 西安 710032;2. 安康學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院 秦巴中藥資源研發(fā)中心,陜西 安康 725000)

    姜黃素(curcumin,CUR)是主要從姜科植物姜黃根莖中提取出的一種天然酚類物質(zhì),屬二酮類化合物。姜黃已在世界范圍內(nèi)作為食品添加劑和防腐劑使用,安全性良好[1]。大量研究發(fā)現(xiàn)姜黃素具有抗炎、抗感染、抗腫瘤等作用。姜黃素對肺癌、子宮癌、前列腺癌、乳腺癌等都有較好的抑制作用,作用機(jī)制包括抑制腫瘤細(xì)胞的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移及逆轉(zhuǎn)多重耐藥等多個途徑[2]。姜黃素為橙黃色結(jié)晶粉末,不溶于水,在生理?xiàng)l件下不穩(wěn)定,腸道吸收少,體內(nèi)代謝迅速,導(dǎo)致生物利用度低,限制了其臨床應(yīng)用[3],亟需通過現(xiàn)代制藥技術(shù)改善上述不足,提高姜黃素的利用效果。

    固體分散體(solid dispersion,SD)是難溶性生物活性物質(zhì)以分子、無定形、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中形成的分散體系,可有效提高藥物溶解度及生物利用度[4]。固體分散體的制備方法有熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、溶劑-噴霧干燥法、微波淬冷法、冷凍干燥法等[5-6]。姜黃素水溶性差,易溶于乙醇,本研究采用溶劑熔融法制備姜黃素固體分散體,從而提高姜黃素在預(yù)防和治療腫瘤中的應(yīng)用價(jià)值。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    FA2104電子天平(上海永光平儀器有限公司);ZB-ID智能崩解儀(天津市鑫洲科技有限公司);101-2AB電熱鼓風(fēng)干燥箱(天津市泰斯特儀器有限公司);SP-190UV紫外可見分光光度計(jì)(上海光譜儀器有限公司);TD-3500 X射線衍射儀(丹東通達(dá)科技有限公司);KYKY-EM3200掃描電子顯微鏡(北京中科科儀股份有限公司)。

    1.2 試藥

    姜黃素(上海源葉生物科技有限公司);PEG6000(廣東光華化學(xué)廠有限公司);無水乙醇(分析純,天津百世化工有限公司);水為超純水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 姜黃素固體分散體的制備

    使用溶劑熔融法制備姜黃素固體分散體。以PEG6000為載體材料,按比例稱取姜黃素,攪拌混勻,加入無水乙醇,攪拌使其充分溶解,置水浴鍋中,加熱至熔融狀態(tài),熔融完全后置冰浴中使其迅速固化。固化后置于電熱鼓風(fēng)干燥箱內(nèi),40 ℃下完全干燥后低溫避光保存[7]。

    2.2 姜黃素標(biāo)準(zhǔn)曲線的測定

    稱取20 mg姜黃素,置于100 ml量瓶中,加入無水乙醇使之完全溶解并定容,濃度為0.2 mg/ml,用紫外可見分光光度計(jì)在200~800 nm范圍內(nèi)掃描,測得姜黃素在426 nm處有最大吸收,因此確定426 nm為姜黃素濃度測定波長[8]。分別配制濃度為0.01,0.05,0.1,0.15,0.2 mg/ml的姜黃素?zé)o水乙醇溶液,以無水乙醇為空白對照, 在426 nm波長處測其吸光度, 并以吸光度(Y)為縱坐標(biāo),濃度(X)為橫坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。得回歸方程:Y=3.5014X+0.1497,R2=0.995,表明姜黃素在0.01~0.2 mg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

    2.3 累積溶出度的測定

    參照《中國藥典》2020年版中的槳法[9],使用崩解儀作為溶出儀器,準(zhǔn)確稱取各處方姜黃素固體分散體置崩解儀吊籃中,以900 ml蒸餾水為溶出介質(zhì),在37±0.5 ℃條件下,分別于5,10,15,20,25 min取樣5 ml(同時補(bǔ)充同溫等量介質(zhì)),經(jīng)過濾后于426 nm處測定吸光度并計(jì)算累積溶出度[10]。

    2.4 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

    無水乙醇體積、藥物與載體的比例、加熱溫度為姜黃素固體分散體制備工藝的主要影響因素,按三因素四水平正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)[L9(34)]進(jìn)行實(shí)驗(yàn),因素水平見表1,正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)見表2。其中姜黃素加入量為20 mg。測定累積溶出度,以25 min累積溶出百分率為考察目標(biāo),篩選最佳工藝。

    表1 因素水平

    表2 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

    由表2可見,3個因素對25 min累積溶出度影響次序?yàn)锽(藥載比例)>A(無水乙醇體積)>C(熔融溫度),其中藥物與載體的比例對結(jié)果有顯著性影響(R為198.44),另外兩因素即無水乙醇體積和熔融溫度對結(jié)果影響不顯著(R分別為22.26和15.59)。25 min 累積溶出百分率最高為92.37 %,對應(yīng)工藝為A1B3C3,即無水乙醇體積10 ml,藥載比例1:9,熔融溫度60 ℃。

    由姜黃素累積溶出度趨勢圖(圖1)可知該工藝條件下制備的姜黃素固體分散體在5~10 min內(nèi)溶出速度較快,25 min內(nèi)基本溶出完全。姜黃素溶出率極低,說明將姜黃素制備為固體分散體后,可極大地增加姜黃素在水中的溶解性能。考慮到溫度對制備工藝的影響較小,同時為節(jié)約成本,確定工藝為A1B3C2。

    圖1 姜黃素固體分散體累積溶出度

    2.5 驗(yàn)證試驗(yàn)

    按正交試驗(yàn)篩選出的最優(yōu)條件制備3份姜黃素固體分散體,按2.3項(xiàng)下方法測定并計(jì)算累積溶出度。制備的3組姜黃素固體分散體溶出均較好,25 min累積溶出度可達(dá)93 %(見表3),說明該方法可穩(wěn)定有效地提高姜黃素的溶出度。

    表3 最優(yōu)方案下的累積溶出度

    2.6 固體分散體表征

    取姜黃素、PEG6000和按最優(yōu)條件制備的姜黃素固體分散體適量,分別按以下條件進(jìn)行X射線衍射圖譜(XRD)測試:Cu靶Kα輻射,管壓40 kV,管流40 mA;步長為0.02°;掃描速度為2°/min;掃描范圍為3°~80°(2θ)。XRD衍射圖譜(圖2)顯示姜黃素在5°~30°有多個強(qiáng)的結(jié)晶衍射峰。PEG6000有兩個明顯的晶體衍射峰(19°和23°)。姜黃素固體分散體衍射圖譜中主要為PEG6000的特征峰,姜黃素的特征吸收峰大部分消失。說明姜黃素通過溶劑熔融法制備為固體分散體后,不僅溶出顯著改善,且姜黃素在固體分散體中晶型發(fā)生了轉(zhuǎn)化,大部分特征吸收峰消失[11-12]。

    圖2 姜黃素(a)、PEG6000(b)和姜黃素固體分散體(c)XRD圖譜

    樣品分別用導(dǎo)電膠帶黏接固定后噴鈀金,進(jìn)行掃描電鏡(SEM)測試。由SEM圖(圖3)可見,相同條件下,姜黃素和姜黃素固體分散體兩者表面結(jié)構(gòu)有很大不同,姜黃素有大量大小不一的結(jié)晶存在;PEG6000表面較光滑規(guī)整;固體分散體中結(jié)晶較少,主要以無定型或分子狀態(tài)存在,表明固體分散體的形成[11-12]。

    圖3 姜黃素(a)、PEG6000(b)和姜黃素固體分散體(c)SEM圖

    3 討論

    PEG6000具有對熱穩(wěn)定、熔點(diǎn)低、溶解性能良好等優(yōu)點(diǎn),是理想的難溶性藥物固體分散體的載體材料。處方中PEG6000的用量對姜黃素溶出度影響較大。姜黃素和PEG6000比例為1:9時制備的姜黃素固體分散體25 min累積溶出度達(dá)最大(92.37 %)。最佳制備工藝為:姜黃素用量20 mg,藥載比1:9,加入無水乙醇體積10 ml,熔融溫度50 ℃。

    姜黃素具有良好的藥理作用,但其較低的生物利用度大大限制了姜黃素的應(yīng)用。通過溶劑熔融法制備的姜黃素固體分散體能較好地解決這一問題,溶出結(jié)果說明了姜黃素溶解性能有明顯的提高。XRD及SEM結(jié)果顯示了姜黃素和其固體分散體的不同圖譜和形貌,揭示了姜黃素在固體分散體中主要以無定形態(tài)的形式分散,從而增強(qiáng)姜黃素在水性環(huán)境中的溶出性能[7]。本研究采用溶劑熔融法可成功制備姜黃素固體分散體,方法簡單可行,有望進(jìn)一步進(jìn)行應(yīng)用研究,并為其他難溶性藥物的制劑研究提供方法和基礎(chǔ)。

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