艾滋病患者合并分枝桿菌血流感染的臨床特征分析

丁秀榮 劉家琛 陳淑華 康艷芳 王晨 婁金麗

結(jié)核分枝桿菌（Mycobacteriumtuberculosis，MTB）和非結(jié)核分枝桿菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）均是艾滋?。ˋIDS）患者常見的機(jī)會感染病原體，易導(dǎo)致播散性感染。在獲得病原學(xué)證據(jù)之前，AIDS患者合并播散性分枝桿菌感染，很難鑒別是NTM 還是MTB感染，但二者在治療藥物選擇、療程和預(yù)后方面明顯不同，特別是NTM 對常規(guī)抗結(jié)核藥物普遍耐藥，一旦誤診，往往造成治療的延誤［1］。目前，國內(nèi)關(guān)于AIDS合并分支桿菌血流感染的相關(guān)報(bào)道還不多見。為此，筆者對135 例AIDS合并分枝桿菌血流感染患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并比較MTB感染者和NTM 感染者的臨床和影像學(xué)特征，以期為臨床診治提供參考。

對象和方法

1.研究對象：采用回顧性研究方法，搜集2016年6月至2021年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院確診并收治的135例AIDS合并分枝桿菌血流感染的住院患者為研究對象，其中，男性124 例（91.9%），女性11 例（8.1%）；年齡范圍為22～76歲，平均年齡（37.0±11.1）歲。通過電子病歷系統(tǒng)，收集研究對象臨床資料，包括病史、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、病原學(xué)特點(diǎn)、影像學(xué)特征和診治情況。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：AIDS診斷參照《中國艾滋病診療指南（2021年版）》；分枝桿菌血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)為靜脈血或骨髓分離培養(yǎng)出MTB或NTM。

3.病原學(xué)檢測：采用BACTEC 9120血培養(yǎng)儀（購自美國BD公司）對AIDS患者的外周血液或骨髓標(biāo)本進(jìn)行分枝桿菌培養(yǎng)。對培養(yǎng)陽性樣本行抗酸染色鏡檢以確定是否為分枝桿菌?？顾崛旧栃詷?biāo)本檢測MTB MPB64特異蛋白（膠體金法，試劑盒購自杭州創(chuàng)新生物檢控技術(shù)有限公司），陽性為MTB，陰性則為NTM。將MPB64抗原陰性標(biāo)本轉(zhuǎn)種到中性改良羅氏培養(yǎng)基（購自珠海貝索生物科技有限公司），待長出菌落后，用基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時間質(zhì)譜儀（MALDI-TOF MS，德國Bruker公司）進(jìn)行菌種鑒定。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以“”描述，組間差異的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以“中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（Q1，Q3）］”描述，組間差異的比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以“百分率（%）或構(gòu)成比（%）”描述，組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)；均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.菌種鑒定：經(jīng)病原學(xué)檢測，135例研究對象中MTB感染64例（47.4%），NTM 感染71例（52.6%）。NTM 分離株中包括鳥分枝桿菌40株（56.3%）、胞內(nèi)分枝桿菌15 株（21.2%）、哥倫比亞分枝桿菌10株（14.1%）、馬薩分枝桿菌3株（4.2%）、堪薩斯分枝桿菌3株（4.2%）。

2.臨床特征：NTM 感染組男性占87.3%（62例），MTB感染組男性占96.9%（62例），兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.926，P=0.087）；NTM 感染組平均年齡為（34.7±10.0）歲，明顯低于MTB感染組［（39.5±11.9）歲］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.520，P=0.013）。研究對象主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、乏力、腹瀉、喘息、消瘦等。MTB感染組發(fā)熱、咳嗽、咳痰的發(fā)生率，以及體溫峰值均明顯高于NTM 感染組，見表1。

表1 艾滋病合并MTB感染與合并NTM 感染患者的臨床表現(xiàn)分析

多數(shù)研究對象同時合并感染一種或幾種其他病原體，其中，MTB感染組合并感染梅毒、口腔念珠菌、肺孢子菌和乙型/丙型肝炎病毒者分別為26例（40.6%）、23 例（35.9%）、16 例（25.0%）和5 例（7.8%）；NTM 感染組則分別有20 例（28.2%）、27例（38.0%）、18例（25.4%）和7例（9.9%），兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為2.325、0.063、0.004、0.174，P值分別為0.127、0.802、0.952、0.677）。MTB感染組合并其他細(xì)菌性肺炎的比率（28例，43.8%）高于NTM 感染組（16例，22.5%）；合并巨細(xì)胞病毒血癥的比率（12 例，18.8%）低于NTM 感染組（25例，35.2%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為6.895和4.584，P值分別為0.009和0.032）。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：多數(shù)研究對象表現(xiàn)為血紅細(xì)胞沉降率增快，C反應(yīng)蛋白、降鈣素原升高、低蛋白血癥和貧血等。MTB感染組血培養(yǎng)報(bào)陽性時間明顯長于NTM 感染組；降鈣素原、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、痰涂片抗酸染色陽性率均明顯高于NTM感染組，見表2。

表2 艾滋病合并MTB感染與合并NTM 感染患者的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)比較

4.CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)：研究對象CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為10（4，30）×106/L，明顯降低，其中，MTB感染組CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為14（8，55）×106/L，明顯高于NTM 感染組的7（2，20）×106/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.434，P=0.001）。MTB感染組CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤50×106/L者的占比明顯低于NTM 組，而CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（51～100）×106/L者的占比明顯高于NTM 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 艾滋病合并MTB感染與合并NTM 感染患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)分布情況

5.影像學(xué)表現(xiàn)：83.0%的研究對象雙肺受累，主要影像學(xué)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影、斑片影、磨玻璃影、索條影等；多發(fā)淋巴結(jié)腫大，以胸腔淋巴結(jié)腫大最常見。MTB感染組粟粒影與胸腔淋巴結(jié)腫大的發(fā)生率高于NTM 感染組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4 艾滋病合并MTB感染與合并NTM 感染患者影像學(xué)表現(xiàn)的比較

6.治療轉(zhuǎn)歸：研究對象住院時間范圍為1～149 d，住院時間中位數(shù)（四分位數(shù)）為21（12，33）d。MTB感染組住院時間范圍為1～81 d，住院時間中位數(shù)（四分位數(shù)）為18（8，25）d；NTM 感染組住院時間范圍為1～149 d，住院時間中位數(shù)（四分位數(shù)）為26（15，38）d；MTB感染組住院時間明顯短于NTM感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.344，P=0.001）。

研究對象出院時，78 例（57.8%）癥狀好轉(zhuǎn)，44例（32.6%）自動出院，13例（9.6%）死亡。MTB感染組出院時癥狀好轉(zhuǎn)33例（51.6%）、自動出院20例（31.3%）、死亡11例（17.2%）。NTM 感染組出院時癥狀好轉(zhuǎn)45例（63.4%）、自動出院24 例（33.8%）、死亡2例（2.8%）。MTB感染組死亡率明顯高于NTM 感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.328，P=0.021）。

討 論

分枝桿菌是AIDS患者血流感染的常見病原菌，其發(fā)生率與當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病的總體發(fā)病率相關(guān)。在東南亞和撒哈拉以南非洲國家，AIDS患者合并分支桿菌血流感染率為17%～54%，是最主要的病原菌，但在西方國家則發(fā)生率較低［2］。我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，但國內(nèi)報(bào)道的分支桿菌血流感染的發(fā)生率并不高。上海地區(qū)報(bào)道的AIDS患者分枝桿菌血培養(yǎng)的陽性率僅為2.8%［3］，云南地區(qū)為5.7%［4］。分枝桿菌的低檢出率可能與其檢測方法有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，單次血培養(yǎng)只能檢出2/3的分枝桿菌感染者［5］；累及2個及以上器官的粟粒型肺結(jié)核患者血培養(yǎng)陽性率僅為20%［6］?？梢?，僅依靠血培養(yǎng)方法很可能會低估AIDS患者分枝桿菌血流感染的發(fā)生率。此外，本研究中分枝桿菌血培養(yǎng)陽性的中位時間為433 h（NTM 感染組為260 h，MTB感染組為478 h），如此長的培養(yǎng)時間明顯延誤了臨床的針對性治療。Barr等［2］報(bào)道，多種樣本送檢（血液、骨髓、痰、尿、淋巴結(jié)等），聯(lián)合多種檢測方法（血培養(yǎng)、GeneXpert MTB/RIF、尿脂阿拉伯甘露聚糖抗原、病理檢測）可提高分枝桿菌血流感染的檢出率，縮短確診時間。

近年來，NTM 病呈快速增長趨勢，作為血流感染的病原菌，其發(fā)病率在很多國家和地區(qū)已超過MTB［7-8］。NTM 感染經(jīng)常被誤診為結(jié)核病，而兩者治療方案明顯不同。依靠現(xiàn)行的菌種鑒定方法，確診NTM 感染大約耗時2～4周，無法滿足臨床早發(fā)現(xiàn)、早治療的需求。因此，根據(jù)臨床特征差異輔助早期鑒別診斷NTM 病具有重要意義。本次研究中合并分枝桿菌血流感染的AIDS患者90%以上為中青年男性，其中NTM 感染組患者較MTB組更為年輕。由于患者多數(shù)同時感染一種或幾種其他病原體，臨床表現(xiàn)多不典型，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、乏力、消瘦等。但合并MTB感染的患者發(fā)熱、咳嗽、咳痰的發(fā)生率高于NTM 感染者，患者的體溫峰值也更高，這可能與本研究中MTB感染者大多同時合并其他細(xì)菌性肺炎相關(guān)。本研究中NTM 感染組患者合并巨細(xì)胞病毒血癥的比率高于MTB感染組，這一現(xiàn)象是否普遍存在還需要大數(shù)據(jù)的進(jìn)一步證實(shí)，但Tian等［9］發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞病毒血癥是NTM播散感染者不良預(yù)后的危險因素。

實(shí)驗(yàn)室檢查方面，AIDS患者合并分枝桿菌感染多數(shù)會有非特異性炎癥指標(biāo)的升高，如血紅細(xì)胞沉降率增快、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原水平升高；伴有貧血、低蛋白血癥，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)基本不受影響，這與吳躍等［10］的報(bào)道基本一致。本研究中，MTB感染者的降鈣素原值和白細(xì)胞計(jì)數(shù)值均高于NTM 感染者，究其原因可能與NTM 毒力較MTB更弱，會產(chǎn)生全身炎癥性反應(yīng)差異有關(guān)。MTB可以感染任何免疫狀態(tài)的AIDS 患者，但NTM 作為條件致病菌僅感染免疫力明顯低下的患者。本研究中NTM 感染組的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白明顯低于MTB組，也進(jìn)一步證實(shí)了這一現(xiàn)象。此外，本研究中患者痰檢抗酸染色的陽性率僅為27.4%（雖然MTB感染組的陽性率明顯高于NTM 感染組），究其原因，可能與被吞噬到巨噬細(xì)胞內(nèi)的分枝桿菌抗酸性減弱或消失有關(guān)。而且，有研究發(fā)現(xiàn)隨著CD4+T淋巴細(xì)胞的降低，痰檢抗酸染色的陽性率也有隨之降低的趨勢［11］。

影像學(xué)檢查是診斷分枝桿菌感染的重要技術(shù)手段。本研究中合并分枝桿菌血流感染的AIDS患者90%以上影像學(xué)顯示肺部受累，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影、斑片影、索條影、磨玻璃影等，但典型粟粒影的發(fā)生率不高；患者多有淋巴結(jié)腫大和漿膜腔積液等。兩組患者的影像學(xué)表現(xiàn)很相似，但MTB感染組粟粒影和胸腔淋巴結(jié)腫大的發(fā)生率更高一些，這與吳躍等［10］的報(bào)道一致，但未發(fā)現(xiàn)兩組患者胸腔積液和心包積液發(fā)生率的差異［10-11］。

在后抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法時代，AIDS患者分枝桿菌的感染率和死亡率逐漸下降［1］。本研究中患者的死亡率為9.6%，介于葉錦欣等［12］（7.39%）與Qi等［3］（13.1%）和蘇華斌等［13］（15.49%）的研究結(jié)果之間。但MTB感染組的死亡率明顯高于NTM 感染組，這可能與MTB較強(qiáng)的致病力有關(guān)；而NTM感染組住院時間長于MTB感染組，則與NTM 感染誤診率高、病程遷延，易反復(fù)等特點(diǎn)有關(guān)。

本研究存在一定的局限性：（1）為單中心的回顧性研究，納入研究的病例數(shù)較少；（2）患者選擇存在一定偏倚；（3）病原譜與其他醫(yī)院或有差別。因此，所得結(jié)論的普遍性有限，還需要大數(shù)據(jù)的進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上，對于CD4+T淋巴細(xì)胞明顯降低的AIDS患者，如出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰等臨床表現(xiàn)，同時伴有炎性指標(biāo)明顯升高、貧血、低蛋白血癥和肺部典型的影像學(xué)改變時，應(yīng)警惕合并分枝桿菌血流感染的可能。MTB與NTM 感染雖然在臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查方面存在一定差異，但這些差異均缺乏特異性。病原學(xué)檢測仍是鑒別MTB和NTM 的金標(biāo)準(zhǔn)，開發(fā)和完善快速、準(zhǔn)確的病原學(xué)檢測技術(shù)，對于臨床上早發(fā)現(xiàn)、早診斷MTB和NTM 感染，從而使患者得到及時有效的治療具有重要意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)丁秀榮：直接參與（醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)）、文章撰寫（起草文章、對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱）、工作支持（統(tǒng)計(jì)分析）；劉家?。褐苯訁⑴c（分析/解釋數(shù)據(jù)）、文章撰寫（起草文章）、工作支持（統(tǒng)計(jì)分析）；陳淑華：直接參與（采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)）；康艷芳、王晨：直接參與（采集數(shù)據(jù)）；婁金麗：文章撰寫（對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱）、工作支持（獲取研究精分、指導(dǎo)）