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    嗎啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷脫水雜質(zhì)的合成工藝

    2022-08-03 06:54:06郭建鋒肖琳霞李莉娥田巒鳶
    化學(xué)與生物工程 2022年7期
    關(guān)鍵詞:乙?;?/a>醛酸二氯甲烷

    郭建鋒,肖琳霞,汪 淼,2,屈 欽,李莉娥*,田巒鳶,2,金 芬

    (1.宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,湖北 宜昌443000;2.人福醫(yī)藥集團(tuán)股份公司,湖北 武漢430075)

    嗎啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(morphine-6-β-D-glucuronide,M6G),是嗎啡在體內(nèi)的活性代謝物。該產(chǎn)品先由英國CeNeS公司研發(fā),后該公司被德國PAION公司收購,目前處于臨床Ⅲ期研究階段。國內(nèi)目前主要有江蘇恒瑞醫(yī)藥和宜昌人福藥業(yè)申請了臨床研究,用于中度到重度疼痛的治療。M6G與嗎啡的不同之處在于:(1)M6G對μ阿片受體的親和力較嗎啡的強;(2)M6G對μ受體的結(jié)合效率較嗎啡的高;(3)M6G對κ受體的結(jié)合力較嗎啡的低;(4)M6G與嗎啡的吸收、分布、代謝、排泄(ADME)曲線完全不一樣。這些特點導(dǎo)致M6G與嗎啡的臨床效果不同,M6G對μ/κ的選擇性比嗎啡的更高,從而降低呼吸抑制、濫用傾向和身體依賴性[1-3]。

    嗎啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷脫水雜質(zhì)[4](HN-33177),化學(xué)名為(2R,3R,4S)-3,4-二羥基-2-(((4R,4aR,7S,7aR,12bS)-9-羥基-3-甲基-2,3,4,4a,7,7a-六氫-1H-4,12-二甲基苯并吡喃[3,2-e]異喹啉-7-基)氧基)-3,4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸,是在制備M6G過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)。文獻(xiàn)[5-7]報道了首先脫除M6G糖環(huán)上羧基β-位羥基,再與保護(hù)的3-羥基反應(yīng)生成HN-33177。但本研究重復(fù)該工藝時發(fā)現(xiàn),得到的黑色油狀物無法進(jìn)行分離和檢測,不能進(jìn)行下一步脫水雜質(zhì)的合成。另一種方法是使用KN(SiMe3)2在-10 ℃下對M6G進(jìn)行水解,但得到的脫水雜質(zhì)不純。作者在參考相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,以M6G為原料,經(jīng)乙酰基酯化保護(hù)、鹽酸羥胺氨解、苯甲酰氯酯化保護(hù)、三氟甲醇酯化保護(hù)、DBU活化、混合堿脫水[8]等反應(yīng)合成HN-33177,其合成路線如圖1所示。

    圖1 HN-33177的合成路線

    1 實驗

    1.1 試劑與儀器

    嗎啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(M6G),宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司;乙酰氯,分析純,江陰月城江南精細(xì)化工廠有限公司;三乙胺,分析純,武漢業(yè)朗化工有限公司;鹽酸羥胺,分析純,山東凱瑞英材料科技有限公司;苯甲酰氯,分析純,武漢伯業(yè)科技發(fā)展有限公司;1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC),分析純,淄博冠升化工有限公司;1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU),分析純,南京化學(xué)試劑股份有限公司;實驗用水為純化水。

    AVANCE Ⅲ 500M型全數(shù)字化超導(dǎo)核磁共振波譜儀、APEX Ⅳ型傅立葉變換離子回旋共振質(zhì)譜儀、Smart Apex CCD型單晶衍射儀,Bruker公司;2695型高效液相色譜儀,Waters公司。

    1.2 合成方法

    1.2.1 3-乙?;鶈岱?6-β-D-(3R,4S,5S)-三乙酰基葡萄糖醛苷羧酸(Ⅱ)的合成

    將M6G(Ⅰ)23 g(0.05 mol)、200 mL乙腈加入配有溫度計的1 L三口瓶中,攪拌,制為懸浮液;加入三乙胺20.3 g(0.2 mol),降溫至-10~0 ℃,滴加乙酰氯15.7 g(0.2 mol),維持0 ℃反應(yīng)完全;向反應(yīng)瓶中補加100 mL二氯甲烷,攪拌,過濾,濾液分別用50 mL純化水洗滌3次、100 mL飽和氯化鈉溶液洗滌1次,用無水硫酸鎂干燥過夜,過濾,濾液濃縮至干,得化合物Ⅱ 31.7 g,冷藏保存,直接用于下一步反應(yīng)。

    1.2.2 3-苯甲?;鶈岱?6-β-D-(3R,4S,5S)-三乙?;咸烟侨┸蒸人?Ⅳ)的合成

    將化合物Ⅱ溶于180 mL無水乙醇中,加入鹽酸羥胺3.5 g(0.05 mol),20~30 ℃反應(yīng)12 h;減壓濃縮,濃縮物加入50 mL純化水和120 mL二氯甲烷,萃取分液,二氯甲烷層用飽和氯化鈉溶液洗滌,用無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液濃縮至干,得化合物Ⅲ。

    將化合物Ⅲ溶于50 mL乙腈中,加入三乙胺5.1 g(0.05 mol),控制反應(yīng)溫度-5~5 ℃,滴加7.0 g(0.05 mol)苯甲酰氯,滴加完畢后自然升至室溫;反應(yīng)完畢后,將反應(yīng)液直接倒入100 mL二氯甲烷中,用碳酸氫鈉溶液中和,二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液濃縮至干,得化合物Ⅳ。

    1.2.3 3-苯甲?;鶈岱?6-β-D-(3R,4S,5S)-三乙酰基葡萄糖醛苷羧酸三氟甲酯(Ⅴ)的合成

    將化合物Ⅳ溶于100 mL乙腈中,加入配有溫度計的500 mL三口瓶中,加入DCC 30.9 g,降溫至-10~0 ℃,滴加冷凍的三氟甲醇5.2 g(0.06 mol),-5~0 ℃反應(yīng)至完畢,過濾,濾餅用30 mL乙腈洗滌3次,抽干,固體用無水乙醇重結(jié)晶,室溫減壓干燥至恒重,得化合物Ⅴ 22.8 g,收率60%,HPLC純度99.43%。1HNMR(500 MHz,CDCl3),δ:1.68(s,3H,-CH3),1.93~1.96(m,7H,-CH,2-CH3),2.00~2.03(m,1H,-CH),2.44(s,3H,-NCH3),2.55~2.56(m,1H,-CH),2.62~3.63(m,1H,-CH),3.04~3.09(d,1H,-CH),3.34~3.37(m,1H,-CH),4.01~4.02(m,1H,-CH),4.29~4.31(m,1H,-CH),4.85~4.96(m,3H,3-CH),5.17~5.34(m,3H,3-CH),5.68~5.71(d,1H,-CH),6.55~6.59(d,1H,-CH),6.82~6.84(d,1H,-CH),7.44~7.49(m,2H,2-CH),7.55~7.57(d,1H,-CH),8.15~8.18(d,2H,2-CH);ESI-MS,m/z:760.6[M+H]+。

    1.2.4 HN-33177的合成

    將化合物Ⅴ22.8 g加入配有溫度計的500 mL三口瓶中,加入120 mL無水二氯甲烷,攪拌溶解,降溫至0 ℃左右,加入DBU 13.7 g,0 ℃左右繼續(xù)攪拌反應(yīng)1~2 h;自然升至室溫后,反應(yīng)液依次用50 mL去離子水洗滌3次、50 mL飽和氯化鈉溶液洗滌1次,用無水硫酸鎂干燥過夜,過濾,濾液濃縮至干,得黃色殘留物28.7 g;殘留物用280 mL 85%乙醇攪拌溶解,冷卻至-10 ℃以下,緩慢分批加入8.4 g鹽酸羥胺和10.3 g無水碳酸鉀,恢復(fù)至室溫繼續(xù)反應(yīng)5 h;過濾,滴加10%氫溴酸溶液調(diào)節(jié)濾液pH值至中性,加入乙醇析晶,甲醇洗去溴化鉀,用60%甲醇重結(jié)晶,0~5 ℃析晶,過濾,濾餅于35~40 ℃下減壓干燥,得白色固體HN-33177 9.3 g,收率69.9%,HPLC純度99.13%。1HNMR(300 MHz,DMSO-d6),δ:1.72~2.17(m,2H,-CH2),2.41~3.03(s,m,5H,-CH2,-NCH3),3.34~3.61(m,2H,-CH2),3.96~4.10(m,1H,-CH),4.32~4.33(d,1H,-OH),5.07~5.08(d,1H,-CH),5.16~5.18(m,1H,-CH),5.33~5.35(d,1H,-OH),5.56~5.68(m,1H,-CH),5.77~5.78(d,1H,-OH),6.35~6.42(d,1H,-CH),6.45~6.51(d,1H,-CH),8.95(s,1H,-OH);13CNMR(75 MHz,DMSO-d6),δ:20.53,33.96,41.47,42.29,45.66,48.56,58.11,67.05,70.61,71.78,87.45,99.07,110.72,116.60,118.89,124.07,128.25,130.00,130.63,138.72,142.49,146.08,164.56;ESI-MS,m/z:462.2[M+H]+。

    1.3 檢測條件

    色譜條件:Agilent ZORBAXE clipse XDB-phenyl色譜柱,柱溫35 ℃,檢測波長240 nm,進(jìn)樣量10 μL,流動相為磷酸二氫鉀(磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0,A)-乙腈(B),流速1 mL·min-1,梯度洗脫程序:0 min,90%A-10%B;25~40 min,15%A-85%B。

    X-射線單晶衍射測試條件:X-射線管Mo靶,波長0.710 73 ?,管電壓50 kV,管電流30 mA,掃描方式為連續(xù),掃描速度0.5°/幀,掃描范圍1.39°~29.99°,溫度100 K。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 X-射線單晶衍射分析

    采用溶劑揮發(fā)法進(jìn)行單晶培養(yǎng)。取化合物Ⅴ乙醇濾液10 mL,置于冰箱中冷藏,控制溫度0~5 ℃析晶,自然揮發(fā)溶劑,靜置2周,析出無色針狀透明晶體,對其進(jìn)行X-射線單晶衍射分析,結(jié)果如下:

    晶胞參數(shù):a=11.148(3)?,α=90°;b=11.584(3)?,β=110.828(2)°;c=15.677(4)?,γ=90°。

    晶體學(xué)數(shù)據(jù):晶系為單斜晶系,空間群為P2(1),晶胞體積為1 892.3(9)?3,晶胞內(nèi)分子數(shù)Z為2,晶體密度(計算值)為1.342 mg·m-3,吸收系數(shù)為0.102 mm-1,F(xiàn)(000)為810,晶體尺寸為0.20 mm×0.20 mm×0.10 mm,可觀察衍射點為R1=0.0441,wR2=0.1190;全部衍射點為R1=0.0524,wR2=0.1355。

    2.2 HN-33177的HPLC分析(圖2)

    圖2 HN-33177的HPLC圖譜

    2.3 討論

    本研究在現(xiàn)有的M6G脫水雜質(zhì)HN-33177合成路線[2]的基礎(chǔ)上進(jìn)行了優(yōu)化:(1)制備中間體Ⅳ時,由于中間體Ⅱ為油狀物,無法進(jìn)一步純化。研究發(fā)現(xiàn),將嗎啡的3-羥基氨解后用苯甲?;M(jìn)行保護(hù),可得到乳白色的固體,使用無水乙醇重結(jié)晶可進(jìn)一步純化,HPLC純度可達(dá)到99%以上,收率也較高,有利于進(jìn)行下一步反應(yīng),且后處理操作更加簡便。(2)將中間體Ⅳ糖環(huán)上的羧基用特定吸電子基團(tuán)進(jìn)行保護(hù),同時利用羧基α-位氫成弱酸性性質(zhì),使用有機強堿進(jìn)一步活化α-位氫,使α-位氫和β-位羥基在堿性條件可發(fā)生消除反應(yīng)脫去一分子水,得到較高純度(HPLC純度99.13%)的M6G脫水雜質(zhì)HN-33177,完全滿足藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的要求,且總收率達(dá)到41.9%。

    3 結(jié)論

    以嗎啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷為原料,經(jīng)乙酰基酯化保護(hù)、鹽酸羥胺氨解、苯甲酰氯酯化保護(hù)、三氟甲醇酯化保護(hù)、DBU活化、混合堿脫水等反應(yīng)合成嗎啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷脫水雜質(zhì),總收率為41.9%,HPLC純度達(dá)99.13%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR、13CNMR、ESI-MS等確證。該工藝反應(yīng)條件溫和、操作簡單、總收率高,為嗎啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷脫水雜質(zhì)的合成提供了一種有效途徑。

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