我院2017～2020 年注射用質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用分析

史生輝 劉瀟 閆璐 周婷婷 顏魯青 李生有

胃H+-K+-ATP 酶又稱質(zhì)子泵,位于胃壁細(xì)胞的胃黏膜腔側(cè)。是胃分泌H+的最終共同途徑,它存在于胃壁細(xì)胞分泌小管的細(xì)胞膜,借助ATP 降解供能進(jìn)行H+、K+交換,其功能是泵出H+(質(zhì)子),使之進(jìn)入胃黏膜腔,提高胃內(nèi)的酸度,形成胃內(nèi)強(qiáng)酸狀態(tài),作為交換,將K+泵入胃壁細(xì)胞。抑制 H+-K+-ATP 酶是最直接和最有效的抑酸手段質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs),由苯并咪唑環(huán)和吡啶環(huán)組成,能快速穿透胃壁細(xì)胞膜,聚積于強(qiáng)酸性的分泌小管中,從而轉(zhuǎn)化為次磺酰胺類化合物,與H+-K+-ATP 酶的巰基共價(jià)結(jié)合,形成二硫鍵,使質(zhì)子泵失活,從而抑制中樞或外周介導(dǎo)的胃酸分泌,通過(guò)與胃壁細(xì)胞中的H+/K+交換ATP 酶(質(zhì)子泵)結(jié)合發(fā)揮作用。由于療效顯著,PPIs已經(jīng)超過(guò)H2受體阻斷藥,成為目前世界上應(yīng)用最廣泛、最有效的抑制胃酸分泌的藥物［1］,長(zhǎng)期臨床實(shí)踐證明PPIs 安全性較高［2］,是胃食管反流病、消化道出血、胃及十二指腸潰瘍、手術(shù)吻合口潰瘍和卓—艾綜合征、幽門螺旋桿菌感染等酸相關(guān)性疾病的首選治療藥物。但近年來(lái)隨著PPIs 應(yīng)用人群不斷擴(kuò)大,PPIs 的過(guò)度使用可導(dǎo)致胃腸道系統(tǒng)［3］、血液系統(tǒng)［4］、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等一系列不良反應(yīng)［5,6］其潛在風(fēng)險(xiǎn)和不合理應(yīng)用的問(wèn)題逐漸增多,存在過(guò)度使用的現(xiàn)象［7］。現(xiàn)通過(guò)對(duì)本院 PPIs 應(yīng)用數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總、分析,旨在了解本院PPIs 的臨床使用情況及發(fā)展趨勢(shì),為PPIs 的臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院為三甲綜合醫(yī)院,從本院信息系統(tǒng)調(diào)取2017～2020 年P(guān)PIs 相關(guān)數(shù)據(jù),采用Excel 表進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 方法 藥品的限定日劑量(defined daily dose,DDD)值根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO) 推薦的DDD、參照《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》(2010 版)［8］、《新編藥物學(xué)》(17 版)［9］、藥品說(shuō)明書中的平均日劑量等,確定各藥物的限定日劑量。DDDs=藥品應(yīng)用量/DDD值,DDDs 值越大,說(shuō)明臨床該藥的使用量越大；DDC=藥品金額/DDDs,代表該藥的總體價(jià)格水平,表示患者應(yīng)用該藥的平均日費(fèi)用,值越大表明患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重;排序比=金額排序/DDDs 排序［10］,是反映用藥金額與用藥人次是否同步的指標(biāo),趨近1 為同步性良好,表示其經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益相符,說(shuō)明經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益相一致；排序比＞1,藥品價(jià)格偏低；排序比＜1,藥品價(jià)格偏高［11］。

2 結(jié)果

2.1 PPIs 基本情況 本院住院患者使用注射類PPIs種類共有6 個(gè)品種,8 個(gè)品規(guī),包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑(規(guī)格：40、60、80 mg)、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑、艾普拉唑。

2.2 2017～2020 年本院各類注射用PPIs 消耗量、銷售金額及排序 2017～2020 年各類注射用PPIs 的年度銷售排名基本保持穩(wěn)定,位居前3 位的藥品分別是注射用蘭索拉唑、注射用艾司奧美拉唑、注射用泮托拉唑(規(guī)格：40、60、80 mg)。見(jiàn)表1。

表1 2017～2020 年本院各類注射用PPIs 消耗量、銷售金額及排序

2.3 2017～2020年本院各類注射劑PPIs 的DDDs、DDC 及排序比情況 2017～2020 年注射用蘭索拉唑、注射用泮托拉唑(含3 種規(guī)格)DDDs 呈逐年下降趨勢(shì),注射用艾司奧美拉唑DDDs 略有增長(zhǎng),注射用艾普拉唑2019～2020 年內(nèi)DDDs 增長(zhǎng)較多；2017～2020 年DDC 排名前3 的為注射用艾普拉唑、注射用艾司奧美拉唑、注射用雷貝拉唑,患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重,最低的為注射用泮托拉唑(80 mg),其他PPIs 的DDC 相對(duì)穩(wěn)定。2017 年注射用泮托拉唑(60 mg)排序比最高,為3,注射用蘭索拉唑排序比最低,為0.33；2018 年注射用泮托拉唑(40 mg)排序比最高,為2,注射用蘭索拉唑排序比最低,為0.5,2019 年注射用泮托拉唑(60 mg)排序比最高,為1.33,注射用艾司奧美拉唑排序比最低,為0.75；2020 年,注射用泮托拉唑(40 mg)排序比最高,為4,注射用蘭索拉唑排序比最低,為0.5。見(jiàn)表2。

表2 2017～2020 年本院各類注射劑PPIs 的DDDs、DDC 及排序比情況

3 討論

3.1 PPIs 的銷售金額情況 本院2020 年P(guān)PIs 的銷售總金額相比2017 年呈下降趨勢(shì),與2020 年本院實(shí)行藥品零差率政策及新冠肺炎疫情期間住院患者減少有關(guān)。2017～2020 年銷售金額排名靠前的PPIs 為注射用泮托拉唑(規(guī)格：40、60、80 mg),注射用蘭索拉唑,注射用艾司奧美拉唑,增長(zhǎng)較快的為注射用艾普拉唑。

3.2 PPIs 的DDDs、DDC 及排序比分析 本院2020 年P(guān)PIs 的DDDs 相比前幾年呈下降趨勢(shì),注射用蘭索拉唑、注射用泮托拉唑(40 mg)、注射用艾司奧美拉唑DDDs 仍處于前三位,僅排序有所改變,注射用艾普拉唑DDDs 增長(zhǎng)幅度明顯。2017～2020 年DDC 排名前3 的為注射用艾普拉唑、注射用艾司奧美拉唑、注射用雷貝拉唑,表明患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重,且這幾種PPIs 的排序比均＜1,表明藥品價(jià)格高。

奧美拉唑?yàn)橹苄訮PIs,呈弱堿性,吸收后快速擴(kuò)散入細(xì)胞壁,濃集于酸性的分泌小管中,在此環(huán)境中轉(zhuǎn)化為亞磺酰胺的活性體,隨后通過(guò)二硫鍵與H+-K+-ATP 酶的巰基結(jié)合,不可逆的抑制質(zhì)子泵的活性,阻斷胃酸分泌的最后一步,提高胃內(nèi)pH 值。奧美拉唑主要經(jīng)過(guò)肝臟代謝,由細(xì)胞色素P450 酶系完成,既是CYP2C19的底物,也能抑制其活性,且CYP2C19酶的活性在人群中具有明顯的遺傳多態(tài)性,與多種藥物發(fā)生相互作用,而且在服用相同劑量時(shí),慢代謝者(por metabolizer)與快代謝者(extensive metabolizer)的血藥濃度相差10 倍左右,是藥效個(gè)體差異較大的主要原因；另外奧美拉唑提高胃內(nèi)pH 值,影響多種藥物的吸收。以上原因使得臨床醫(yī)生對(duì)該藥的使用變得慎重,使得該藥品用量及銷售金額下降。

蘭索拉唑是繼奧美拉唑之后的質(zhì)子泵抑制劑(PPI),結(jié)構(gòu)與奧美拉唑相似,是在奧美拉唑的原有結(jié)構(gòu)吡啶環(huán)上多增加一個(gè)氟原子,使其親脂性高,更易透過(guò)細(xì)胞壁,生物利用度提高30%以上。本院2017～2020 年度蘭索拉唑DDDs 逐年降低,但DDC 升高,排序比均≤1,表明患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重,藥品價(jià)格偏高,造成了醫(yī)療資源的浪費(fèi),可能存在一定程度上的不合理用藥,建議嚴(yán)格掌握注射用蘭索拉唑適應(yīng)癥,合理使用注射用蘭索拉唑。

注射用泮托拉唑(40 mg)為長(zhǎng)效PPI,具有選擇性,對(duì)壁細(xì)胞的選擇性強(qiáng)于對(duì)細(xì)胞色素P450 酶的作用,與其他藥物間的相互作用比較小。注射用泮托拉唑DDC值基本保持穩(wěn)定,排序比＞1,說(shuō)明價(jià)格較低,經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益相一致,但使用量明顯減少。

艾司奧美拉唑?yàn)閵W美拉唑異構(gòu)體,生物利用度較高,且與其他PPIs 相比,對(duì)胃酸抑制作用強(qiáng)大而持久,其使胃內(nèi)環(huán)境pH＞4 的時(shí)間較長(zhǎng)且持續(xù),2017～2020 年DDC 略有降低,但DDC 值接近或超過(guò)100,使得患者整體經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重,占用較多醫(yī)療資源,排序比≤1,且逐年降低,存在藥品價(jià)格偏高的情況。

注射用艾普拉唑艾普拉唑是新一代質(zhì)子泵抑制劑,有報(bào)道顯示艾普拉唑抑酸能力強(qiáng)于奧美拉唑,藥物代謝對(duì)CYP2C19的依賴性小,不受其基因多態(tài)性的影響,在治療胃食管反流病及消化性潰瘍的療效要強(qiáng)于其他質(zhì)子泵抑制劑。艾普拉唑相對(duì)前幾代的質(zhì)子泵抑制劑在藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)方面都具有一定的優(yōu)勢(shì),其在臨床療效上有所提高,特別是被認(rèn)為可能會(huì)克服前幾代PPIs 不能解決夜間酸突破的問(wèn)題,可成為臨床新的用藥選擇,但注射用艾普拉唑DDC 較高,排序比＜1,且每年下降,表明藥品價(jià)格高,患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重,減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)應(yīng)成為臨床使用中的重要考量因素。

綜上所述,PPIs 已成為治療消化道相關(guān)患者(如：抗幽門螺桿菌、消化道出血、應(yīng)激性潰瘍、胃黏膜損傷和酸相關(guān)性疾病等)的代表治療藥物,但隨著PPIs的廣泛使用,臨床中存在偏愛(ài)使用高價(jià)藥品,過(guò)度用藥等不合理用藥現(xiàn)象,濫用 PPIs 不僅增加了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),而且使患者骨質(zhì)疏松性骨折和難辨梭菌相關(guān)性腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)增加,更造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)。隨著《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2020 版的頒布施行和本院相關(guān)規(guī)定,臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書、《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》及相關(guān)專業(yè)指南使用PPIs,減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),降低不合理使用PPIs 而產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),醫(yī)院應(yīng)組織進(jìn)行PPIs 的專項(xiàng)點(diǎn)評(píng),及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題與相關(guān)醫(yī)生溝通,同時(shí)加強(qiáng)用藥宣教,為醫(yī)生提供全面準(zhǔn)確的用藥信息,通力協(xié)作,改善和提高臨床合理使用PPIs,避免PPIs 過(guò)度使用,確?；颊哂盟幇踩⒂行?、經(jīng)濟(jì)［12］,共同促進(jìn)本院PPIs 臨床應(yīng)用合理化。