山豆根導(dǎo)致中毒性腦病1例報(bào)道

王延慶，婁紅巖，吳廣，朱新臣

(南陽南石醫(yī)院 a.神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū)；b.神經(jīng)內(nèi)科七病區(qū)，河南 南陽 473000)

山豆根是豆科植物越南槐的干燥根莖，性寒，有毒，具有清熱解毒、利咽消腫的功能，具有很大的藥用價(jià)值。山豆根在我國古代藥方中經(jīng)常被使用。近年來，對于山豆根的研究越來越多。山豆根中含有生物堿、黃酮類、三萜類等主要成分，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)這些成分具有良好的抗炎、抗氧化、抗菌抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、保肝、改善心血管活性等作用[1]。動物實(shí)驗(yàn)研究表明山豆根具有抗炎作用，且呈劑量依賴性，抗炎機(jī)制與抑制炎癥因子表達(dá)有關(guān)[2]。過量的山豆根是導(dǎo)致中毒的主要原因。隨著藥理研究的進(jìn)展，關(guān)于山豆根中毒的病例被報(bào)道出來，山豆根可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷、肝損傷、心血管損傷、腎損傷、生殖和發(fā)育毒性、胃腸道反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)及骨髓抑制等不良反應(yīng)，其中肝損傷最常見，研究發(fā)現(xiàn)山豆根可誘導(dǎo)正常肝細(xì)胞凋亡[3]。袁文琳等[4]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)山豆根黃酮類物質(zhì)是導(dǎo)致肝損傷的主要原因。山豆根中毒除了劑量較大外，還與服用時(shí)間長有關(guān)。汪瓊等[5]通過對17例兒童山豆根中毒的病例進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)山豆根中毒反應(yīng)主要與劑量及服用時(shí)間相關(guān)，劑量越大，服用時(shí)間越長，發(fā)生中毒癥狀越重，且存在蓄積中毒現(xiàn)象。因此，在中藥方劑配伍時(shí)需要增加減毒的中藥以減輕(或消除)山豆根毒性。胡昕等[6]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)僵蠶、天麻、甘草及其組成的復(fù)方與山豆根配伍后能減輕山豆根神經(jīng)毒性，且有一定的量效關(guān)系。這種配伍減毒中藥還需在臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。目前對于山豆根導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷的認(rèn)識較少，本文通過介紹1例山豆根導(dǎo)致的中毒性腦病，為臨床工作者提供經(jīng)驗(yàn)，減少或避免類似事件的發(fā)生。

1 臨床資料

患者，女，54歲，農(nóng)民，主因“頭暈、步態(tài)不穩(wěn)2 d，加重伴意識不清1 d”為主訴于2020年10月22日入院。2 d前患者無明顯誘因突發(fā)頭暈，呈陣發(fā)性，站立、步態(tài)不穩(wěn)，每次持續(xù)時(shí)間不詳，仍能干家務(wù)，未在意。1 d前頭暈加重，伴四肢無力，獨(dú)自站立行走不能，約30 min后頭暈加重，伴惡心、嘔吐，吐出物為胃內(nèi)容物，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭顱CT未見異常，給予輸液治療，具體不詳，癥狀未見改善。入院查體：心、肺、腹未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：嗜睡，構(gòu)音障礙，張口困難，伸舌不充分，四肢肌力Ⅲ級，肌張力增高，雙側(cè)病理征陽性，腦膜刺激征陰性。雙手指鼻及跟膝脛試驗(yàn)不配合。入院實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)：直接膽紅素8.4 μmol·L-1(正常0～7 μmol·L-1)，血糖6.29 mmol·L-1(正常3.6～6.1 mmol·L-1)，C反應(yīng)蛋白17.6 mg·L-1(正常0～6 mg·L-1)，血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、血同型半胱氨酸、心肌酶、甲功九項(xiàng)、風(fēng)濕五項(xiàng)均正常。頭顱CT示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)低密度(見圖1)。頭顱磁共振彌散成像(diffusion weighted imaging，DWI)示雙側(cè)基底節(jié)、雙丘腦對稱性異常高信號，表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)示雙側(cè)基底節(jié)、雙丘腦低信號(見圖2)。頭顱磁共振血管成像未見明顯異常。于10月23日行腰椎穿刺，腦脊液壓力約270 mmH2O(1 mmH2O=9.806 Pa)，腦脊液常規(guī)及生化未見明顯異常，給予甘露醇聯(lián)合甘油果糖脫水治療。經(jīng)對癥治療，患者于10月25日神志轉(zhuǎn)清，可簡單交流，言語不清，四肢肌張力高，雙上肢肌力Ⅲ級，雙下肢肌力Ⅳ級，右側(cè)偏身痛覺減退，雙下肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)病理征陽性，右手指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)。再次追問病史，患者于10月18日因咽痛，在當(dāng)?shù)胤兴幹委?，其中含有山豆?5 g，每日1次，共4日，10月20日出現(xiàn)頭暈、頭痛，10月21日頻繁惡心、嘔吐，不能進(jìn)食，四肢無力，站立、行走不能，吞咽困難，言語不能，小便失禁。結(jié)合患者服用山豆根病史及影像學(xué)表現(xiàn)考慮診斷為：山豆根中毒性腦病。給予甲強(qiáng)龍500 mg沖擊脫水、營養(yǎng)神經(jīng)、保護(hù)腦細(xì)胞等對癥治療，3 d后激素減半，后改為口服激素治療，1周后患者癥狀基本消失，痊愈出院。

A、B為雙側(cè)基底節(jié)低密度灶。

A、B為雙側(cè)基底節(jié)區(qū)高信號；C、D為雙側(cè)基底節(jié)區(qū)低信號。

2 討論

山豆根主要產(chǎn)于兩廣地區(qū)，臨床主要應(yīng)用于咽喉腫痛、齒齦腫痛、口舌生瘡等火毒上攻疾病，也應(yīng)用于腫瘤、皮膚病患者。山豆根屬有毒，《中華人民共和國藥典》規(guī)定其安全劑量為3～6 g[7]，臨床醫(yī)生為了追求更好的治療效果，或者有些患者聽信偏方治療，往往會超劑量使用。也有報(bào)道指出山豆根煎煮時(shí)間越長毒性越大[8]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，山豆根中含有的生物堿是導(dǎo)致中毒的物質(zhì)，如苦參堿[1]。

山豆根導(dǎo)致的神經(jīng)毒性反應(yīng)最嚴(yán)重，中毒癥狀多發(fā)生在服藥后15 min至數(shù)小時(shí)，或連續(xù)服藥后數(shù)天，最長1周，中毒用量基本超過正常范圍，用藥量多在5 g以上[9]。楊雪等[10]發(fā)現(xiàn)在2017年以前山豆根導(dǎo)致的中毒不良事件中，消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)損傷占比較高，而神經(jīng)系統(tǒng)損傷以頭痛、頭暈、四肢無力、抽搐、面色蒼白表現(xiàn)者居多，但也有言語不清、失語、視物不清、意識障礙、肢體麻痹、強(qiáng)直性痙攣等表現(xiàn)。山豆根中毒性腦病以頻繁惡心、嘔吐及頭暈、頭痛為首發(fā)癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)意識障礙、失語、四肢活動障礙，甚至死亡。本文患者住院前已連續(xù)4 d服用山豆根(15 g·d-1)，后出現(xiàn)頭暈、步態(tài)不穩(wěn)、意識不清等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

中毒性腦病腦部的病理變化主要是皮質(zhì)下腦白質(zhì)及部分核團(tuán)對稱性出現(xiàn)細(xì)胞毒性水腫、腦組織彌漫性充血腫脹、神經(jīng)細(xì)胞變性壞死、神經(jīng)纖維脫髓鞘改變[11]。山豆根毒性病理學(xué)研究顯示，病變主要在基底神經(jīng)節(jié)、海馬、中腦附近，但也有關(guān)于小腦齒狀核、小腦蚓部的報(bào)道，考慮山豆根中生物堿與此部分有親和性[12]。

隨著影像學(xué)的發(fā)展，磁共振成像在診斷疾病方面發(fā)揮了重要的作用。中毒性腦病主要是腦白質(zhì)受累，表現(xiàn)為大腦半球白質(zhì)彌漫性對稱性腫脹，水腫可為血管源性水腫，也可為細(xì)胞毒性水腫，也可引起神經(jīng)核團(tuán)及灰質(zhì)的改變，主要在基底節(jié)區(qū)。中毒性腦病患者磁共振結(jié)果提示雙側(cè)深部白質(zhì)、齒狀核、豆?fàn)詈?、丘腦等部位明顯彌散受限，出現(xiàn)短暫的細(xì)胞毒性水腫，因此，中毒性腦病毒素物質(zhì)作用機(jī)制大致相同[13-14]。山豆根引起的神經(jīng)系統(tǒng)毒性大部分為基底節(jié)對稱性損害(特異性累及豆?fàn)詈?、齒狀核)，少數(shù)發(fā)生在小腦損傷，另外神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀最嚴(yán)重[15-16]。山豆根中毒性腦病在頭顱CT上表現(xiàn)為雙側(cè)對稱性的低密度灶，頭顱磁共振以齒狀核、豆?fàn)詈?、丘腦、小腦蚓部以及腦干對稱性小片狀的長T1、T2信號改變?yōu)橹鳎毙云诓∽僁WI上為等信號，ADC上為高信號，提示血管源性水腫；DWI為高信號，ADC上為低信號，考慮細(xì)胞毒性水腫；慢性期DWI為低信號，考慮與細(xì)胞死亡有關(guān)。

山豆根中毒性腦病診斷主要依據(jù)病史及影像學(xué)檢查，因此病史采集最重要(一般患者出現(xiàn)癥狀前都服用過山豆根單藥或其復(fù)方藥)，還需排除其他代謝性疾病，診斷主要依據(jù)影像學(xué)，如頭顱MRI。治療上，許多研究指出給予洗胃、補(bǔ)液、利尿、改善代謝、營養(yǎng)神經(jīng)等方法，并建議急性期給予大劑量的激素沖擊治療以減輕腦水腫，3日后遞減，或聯(lián)合給予人免疫球蛋白治療[10,17]。

該患者服用大劑量山豆根后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀及體征，頭顱DWI提示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)丘腦對稱性異常信號，考慮為山豆根中毒性腦病。給予激素沖擊、營養(yǎng)神經(jīng)、保護(hù)腦細(xì)胞等對癥治療后，患者癥狀消失，神經(jīng)功能恢復(fù)。近年來，山豆根引發(fā)的不良事件越來越多，大多因?yàn)樗幬锍瑒┝渴褂?，或者煎煮時(shí)間太長，或與其他藥物搭配都會增加其毒性反應(yīng)。醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格按照《中國藥典》規(guī)定的劑量使用，不超劑量使用，另需囑咐患者煎煮時(shí)間不宜過久，減少中毒不良事件的發(fā)生。