右美托咪定對老年膿毒癥機(jī)械通氣患者炎癥和預(yù)后的影響

于樂昌，楊立恒，張薔

（1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院保健醫(yī)療部，天津 300052；2.天津市胸科醫(yī)院呼吸科，天津 300222）

膿毒癥是機(jī)體對感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙[1]，臨床病死率高達(dá)30%～70%[2]，而機(jī)體免疫功能紊亂可能是導(dǎo)致膿毒癥患者預(yù)后差的關(guān)鍵因素[3]。膿毒癥發(fā)生率隨年齡增長而升高，膿毒癥病例中≥65 歲的老年人占64.9%。老年人免疫功能發(fā)生變化，罹患膿毒癥的相對危險(xiǎn)是年輕者的13.1 倍[4]。右美托咪定（Dex）是一種高選擇性α2 腎上腺素能受體激動(dòng)劑，能產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎及中樞抗交感活性，對血流動(dòng)力學(xué)和呼吸系統(tǒng)影響小，常用于ICU 機(jī)械通氣膿毒癥患者的治療[5]。Ding 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，Dex 在發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用的同時(shí)，亦對心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用。已有多項(xiàng)研究表明，Dex 有助于抑制膿毒癥患者及動(dòng)物模型過度的炎性反應(yīng)，發(fā)揮臟器功能保護(hù)作用[7-10]。與勞拉西泮相比，Dex 可降低膿毒癥患者28 d 病死率[11]。本研究將探討Dex 對老年膿毒癥機(jī)械通氣患者炎癥和預(yù)后的影響，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015 年9 月—2019年8 月天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室收治的64例膿毒癥患者的臨床資料，其中男性43 例，女性21例，年齡69～98 歲，平均（81.88±6.04）歲，分為常規(guī)治療+Dex 組（Dex 組，36 例）和常規(guī)治療組（常規(guī)治療組，28 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）行氣管插管、機(jī)械通氣。（2）年齡≥65 歲。（3）符合2016 年美國危重病醫(yī)學(xué)會(huì)/歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重型顱腦損傷、心肺復(fù)蘇術(shù)后等48 h 內(nèi)死亡。（2）存在免疫系統(tǒng)相關(guān)性疾病，未進(jìn)行系統(tǒng)治療。（3）近3 月內(nèi)使用激素或免疫抑制劑。（4）惡性腫瘤或血液病。（5）患者自動(dòng)出院。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)治療 按照2016 年國際膿毒癥與感染性休克治療指南指導(dǎo)意見，給予經(jīng)驗(yàn)性合理抗生素、常規(guī)經(jīng)鼻置入胃腸營養(yǎng)管、適當(dāng)液體復(fù)蘇、感染病灶外科引流、血管活性藥物，必要時(shí)行床旁血液凈化等治療措施[12]。

1.2.2 呼吸機(jī)使用及鎮(zhèn)靜治療 通氣模式采用雙水平氣道正壓通氣（DuoPAP）或同步間歇指令通氣（SIMV）+壓力支持通氣（PSV）。根據(jù)血?dú)夥治鼋Y(jié)果及病情變化調(diào)節(jié)呼吸機(jī)各項(xiàng)參數(shù)，維持PaCO2在35～50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），SpO290%以上。應(yīng)用Dex 定義為患者行氣管插管、機(jī)械通氣后初始給予Dex 0.5 μg/kg 靜脈緩慢推注超過10 min，然后0.2～0.6 μg/（kg·h）靜脈泵維持，根據(jù)病情需要決定泵注劑量和時(shí)間。調(diào)節(jié)輸注速度以維持患者Richmond躁動(dòng)鎮(zhèn)靜評分在-2～+1 分之間[13]。血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者采用去甲腎上腺素或多巴胺靜脈泵注結(jié)合擴(kuò)容治療以維持平均動(dòng)脈壓（MAP）≥65 mmHg。

1.2.3 一般資料收集 收集兩組基礎(chǔ)臨床資料，包括年齡、性別、入住ICU 時(shí)急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)評分（APACHEⅡ評分）和序貫器官衰竭評分（SOFA 評分）、機(jī)械通氣時(shí)間、入住ICU 時(shí)間、基礎(chǔ)病、感染部位；治療前和治療后第3、7 天外周血T 細(xì)胞亞群比例（CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T）及各自凋亡率（CD4+T、CD8+T）；細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-10、腫瘤壞死因子（TNF）-α]水平；計(jì)算入住ICU 期間多器官功能障礙綜合征（MODS）發(fā)生率和病死率，并對兩組入住ICU 期間28 d 存活狀況進(jìn)行生存分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)，用中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s 表示，兩組間資料比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析（方差齊性）。計(jì)數(shù)資料以n 表示，如果所有的理論數(shù)≥5 且總樣本量≥40，用Pearson 卡方進(jìn)行檢驗(yàn)；如果理論數(shù)＜5 但≥1，且總樣本量≥40，用連續(xù)性校正的卡方進(jìn)行檢驗(yàn)；如果理論數(shù)＜1 或總樣本量＜40，則用Fisher 檢驗(yàn)。對于生存分析，使用Kaplan-Meier 法，并使用對數(shù)秩檢驗(yàn)來檢測兩組之間的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較 兩組性別、年齡、入住ICU 時(shí)APACHEⅡ評分和SOFA 評分、機(jī)械通氣時(shí)間、入住ICU 時(shí)間、基礎(chǔ)病、感染部位差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較[±s，n（%）]Tab 1 Comparison of clinical data between the two groups[±s，n（%）]

注：APACHEⅡ評分：急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分；SOFA 評分：序貫器官衰竭評分

常規(guī)治療組（n=28）年齡（歲）81.28±6.5182.64±7.66男性/女性24/1219/9 APACHEⅡ評分（分） 18.72±3.1819.21±3.48 SOFA 評分（分）12.25±3.2713.50±3.78機(jī)械通氣時(shí)間（d） 16.5（13.3，22.0）13.5（10.0，18.0）入住ICU 時(shí)間（d） 19.5（15.0，26.5）15.5（11.3，21.8）基礎(chǔ)病高血壓25（69.44）21（75.00）糖尿病11（30.56）8（28.57）慢性腎臟病5（13.89）3（10.71）慢性心功能不全7（19.44）5（17.86）腦血管病9（25.00）8（28.57）慢性肺疾病12（33.33）9（32.14）感染部位肺部22（61.11）16（57.14）腹腔6（16.67）4（14.29）尿路4（11.11）3（10.71）皮膚軟組織4（11.11）5（17.86）臨床特征Dex 組（n=36）t/z/χ2 0.770 0.012 0.590 1.417-1.730-1.750 P 0.444 0.915 0.558 0.161 1.084 1.081 0.241 0.030 0.000 0.026 0.103 0.010 0.624 0.863 1.000 0.872 0.748 0.920 0.103 0.068 0.000 0.166 0.749 0.795 1.000 0.684

2.2 外周血T 細(xì)胞亞群比例及各自凋亡率比較 兩組治療前、治療后第3 天CD4+T 細(xì)胞比例、CD4+/CD8+、CD4+T 細(xì)胞凋亡率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；第7 天CD4+T 細(xì)胞比例、CD4+/CD8+較治療前升高，且Dex 組高于常規(guī)治療組，而CD4+T 細(xì)胞凋亡率較治療前降低，且Dex 組低于常規(guī)治療組，（t=2.670、1.960、-1.984；均P＜0.05）。兩組CD8+T 細(xì)胞比例及其凋亡率組內(nèi)、組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組外周血T 細(xì)胞亞群比例及各自凋亡率比較（±s）Tab 2 Comparison of the proportion of peripheral blood T cell subsets and their respective apoptosis rates between the two groups（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與常規(guī)治療組對應(yīng)時(shí)間點(diǎn)比較，bP＜0.05

?組別例數(shù)時(shí)間CD4+T 細(xì)胞（%） CD8+T 細(xì)胞（%） CD4+/CD8+CD4+T 細(xì)胞凋亡率（%） CD8+T 細(xì)胞凋亡率（%）Dex 組36治療前32.31±4.6126.74±4.731.19±0.2718.31±5.2920.81±4.99 36治療后3 d31.79±4.2225.93±4.011.21±0.2718.69±5.6619.95±5.23 35治療后7 d38.31±3.19ab25.48±4.551.63±0.39ab12.07±3.92ab18.62±3.76常規(guī)治療組28治療前33.15±4.4827.25±5.051.26±0.3917.93±5.4919.36±5.31 28治療后3 d32.60±4.4926.57±4.191.23±0.3420.22±6.2320.84±5.73 27治療后7 d35.72±4.45a25.83±3.581.45±0.33a14.31±4.97a19.50±3.96

2.3 外周血細(xì)胞因子水平比較 兩組治療前、治療后第3 天TNF-α、IL-6 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；總體呈下降趨勢，第7 天TNF-α、IL-6水平較治療前降低明顯，且Dex 組低于常規(guī)治療組（t=-2.159、-2.382；均P＜0.05）。兩組IL-10 水平組內(nèi)、組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。2.4 入住ICU 期間MODS 發(fā)生率、病死率及28 d存活率比較 兩組入住ICU 期間MODS 發(fā)生率、病死率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表4。Dex組入住ICU 28 d 存活率高于常規(guī)治療組（Log-rank=4.099，P＜0.05），見圖1。

表3 兩組外周血細(xì)胞因子水平比較（±s）Tab 3 Comparison of peripheral blood cytokine levels between the two groups（±s）

表3 兩組外周血細(xì)胞因子水平比較（±s）Tab 3 Comparison of peripheral blood cytokine levels between the two groups（±s）

注：TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-6：白細(xì)胞介素-6；IL-10：白細(xì)胞介素-10；與本組治療前比較，aP＜0.05；與常規(guī)治療組對應(yīng)時(shí)間點(diǎn)比較，bP＜0.05

組別例數(shù)時(shí)間 TNF-α（ng/L） IL-6（ng/L） IL-10（ng/L）Dex 組36 治療前229.55±32.48 4.29±0.57 169.84±19.91 36 治療后3 d 221.84±31.47 4.17±0.64 174.04±23.46 35 治療后7 d 187.72±20.65ab 3.51±0.37ab 175.79±20.17常規(guī)28 治療前235.93±34.49 4.36±0.58 174.25±22.07治療組28 治療后3 d 227.02±30.11 4.26±0.57 176.71±20.93 27 治療后7 d 199.49±22.07a 3.73±0.35a 178.06±23.49

表4 兩組入住ICU 期間MODS 發(fā)生率、病死率比較（n）Tab 4 Comparison of the incidence of MODS and mortality during the ICU stay between the two groups（n）

圖1 兩組患者入住ICU 28 d 生存率比較Fig 1 Comparison of the 28-day survival rate during the ICU stay between the two groups

3 討論

膿毒癥是宿主對感染的特異性反應(yīng)導(dǎo)致的威脅生命的器官功能障礙。老年患者機(jī)體會(huì)出現(xiàn)不同程度的退行性改變，患病后容易出現(xiàn)呼吸功能障礙，往往需要機(jī)械通氣治療，鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物的使用能夠有效緩解機(jī)械通氣患者出現(xiàn)的焦慮、緊張、恐懼、煩躁不安，減輕人機(jī)對抗，降低氧耗，減少非計(jì)劃拔管等并發(fā)癥的發(fā)生。理想的鎮(zhèn)靜藥應(yīng)具有起效快、半衰期短、無蓄積、沒有循環(huán)和呼吸抑制等特點(diǎn)。2013 年更新的最新指南[14]建議對ICU 機(jī)械通氣患者使用Dex 或丙泊酚鎮(zhèn)靜，以改善預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，適度、持續(xù)、有效的鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛可在某種程度上抑制膿毒癥患者出現(xiàn)不可控的瀑布式炎癥，降低基礎(chǔ)代謝率，減輕炎癥失控導(dǎo)致的“二次打擊”，提高膿毒癥患者的治愈率[15]。Dex 不僅具有良好的鎮(zhèn)靜效果，還能通過減少去甲腎上腺素的釋放，抑制交感神經(jīng)活性，從而激活膽堿能抗炎通路，減輕全身炎癥及組織損傷[16]。研究已證實(shí)，刺激迷走神經(jīng)所引起的膽堿能通路激活具有明顯的抗炎效應(yīng)，對膿毒癥動(dòng)物模型具有保護(hù)作用[17]。

膿毒癥免疫抑制是近年研究的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)，其機(jī)制包括淋巴細(xì)胞反應(yīng)性低下、凋亡增加、樹突狀細(xì)胞抗原遞呈缺陷、遲發(fā)型免疫反應(yīng)缺失以及吞噬細(xì)胞對微生物清除能力減弱等[18-19]。淋巴細(xì)胞表達(dá)抑制或凋亡增加是膿毒癥免疫抑制的重要特征，其可發(fā)生在膿毒癥早期，并與膿毒癥不良預(yù)后直接相關(guān)[20]。相關(guān)研究證實(shí)，應(yīng)用Dex 能抑制盲腸結(jié)扎穿孔法（cecal ligation and puncture，CLP）所致的膿毒癥大鼠模型凋亡標(biāo)志物caspase 3 在脾臟中的表達(dá)[21]，逆轉(zhuǎn)脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠模型神經(jīng)退行性變化和神經(jīng)元凋亡[22]，并通過阻抑腎臟細(xì)胞凋亡預(yù)防脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥相關(guān)急性腎損傷[23]。本研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療組相比，Dex 組治療后第7 天CD4+T細(xì)胞比例和CD4+/CD8+升高，CD4+T 細(xì)胞凋亡率下降，提示Dex 可能通過調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞亞群比例實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)作用。目前Dex 對膿毒癥患者T 淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用機(jī)制還不清楚，究竟是直接作用于淋巴細(xì)胞，還是通過降低全身炎癥間接作用于胸腺和脾臟的淋巴系統(tǒng)仍需進(jìn)一步研究。

在膿毒癥病理生理過程中，炎癥因子是關(guān)鍵物質(zhì)，它們使得膿毒癥進(jìn)展中貫穿著促炎與抗炎，代償與失衡，多重沖擊與單次沖擊等多種機(jī)制[24]。目前已經(jīng)證實(shí)的參與膿毒癥的炎癥介質(zhì)主要有TNF-α、IL-1β 和IL-6，抗炎癥介質(zhì)主要有IL-4、IL-10 和IL-13 等[25]。Hofer 等[26]研究顯示，應(yīng)用Dex 可下調(diào)CLP 所致的膿毒癥小鼠模型TNF-α、IL-1β 和IL-6表達(dá)水平，提高膿毒癥小鼠存活率。Zabrodskii 等[27]研究還發(fā)現(xiàn)，Dex 在腹腔注射大腸桿菌誘導(dǎo)的敗血癥小鼠模型中TNF-α、IL-1β 和IL-6 水平的表達(dá)和死亡率降低。本研究顯示，與常規(guī)治療組相比，Dex組治療后第7 天TNF-α、IL-6 水平下降，提示Dex可能降低膿毒癥機(jī)械通氣患者炎癥免疫反應(yīng)，與先前研究相一致[28]。IL-10 水平無明顯差異，考慮可能與樣本量不足或者Dex 本身對抗炎癥因子無明顯影響相關(guān)。Dex 除了激活膽堿能抗炎通路外，可能通過以下途徑實(shí)現(xiàn)調(diào)控：⑴抑制Toll 樣受體4（TLR-4）/核因子-κB （NF-κB）/絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）炎癥通路[29]。（2）降低CD4+T 細(xì)胞凋亡率，提高CD4+T 細(xì)胞比例及CD4+/CD8+，改善免疫抑制狀態(tài)。（3）調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡。

有研究表明，Dex 不能縮短膿毒癥患者的機(jī)械通氣時(shí)間和ICU 住院時(shí)間[30-31]。本研究中，兩組機(jī)械通氣時(shí)間和ICU 住院時(shí)間沒有顯著差異，與先前的研究相一致。與未使用Dex 的患著相比，Dex 組患者28 d 死亡率下降[32]。Zhang 等[30]研究亦發(fā)現(xiàn)，Dex 可以減少膿毒癥患者的短期死亡率。本研究顯示，與常規(guī)治療組相比，Dex 組在ICU 住院期間的28 d 生存率更高，與相關(guān)研究結(jié)果一致。然而兩組入住ICU期間MODS 發(fā)生率、病死率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。究其原因，可能是Dex 只能提高膿毒癥機(jī)械通氣患者的短期存活率，而對長期死亡率沒有影響。

綜上所述，Dex 可能調(diào)節(jié)老年膿毒癥機(jī)械通氣患者T 淋巴細(xì)胞亞群比例，降低炎癥指標(biāo)水平，提高入住ICU 期間28 d 生存率，從而改善預(yù)后。然而本研究存在如下局限性：（1）僅對單一機(jī)構(gòu)進(jìn)行回顧性研究，導(dǎo)致分析中存在一些潛在偏差。（2）樣本數(shù)量太少，存在抽樣誤差的風(fēng)險(xiǎn)。（3）僅提取和分析ICU 住院期間的臨床數(shù)據(jù)，缺乏對遠(yuǎn)期結(jié)局的觀察和分析。本研究只是對Dex 調(diào)節(jié)作用機(jī)制的初步探討，尚需設(shè)計(jì)更全面、更嚴(yán)謹(jǐn)、更深入的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)研究。