為什么儲存藥品時必須對環(huán)境進行監(jiān)測？

文/Nicolai Denzel Stefan Prothmann

藥品和醫(yī)療器械關乎著人們的健康與生命安全——所以它們從研發(fā)到交付的全流程都必須保證萬無一失。對此，Testo 的數(shù)據(jù)記錄器和不同報警級別的系統(tǒng)可以識別出生產(chǎn)環(huán)境的異常，為制藥企業(yè)保證藥品質量提供幫助。

與許多其他種類的產(chǎn)品相比，醫(yī)藥產(chǎn)品的部分效果受限甚至完全失效并不會立即引起人們的注意。因此“取出-打開-檢查-無法使用-送回”這個原則對于藥品以及部分醫(yī)療器械來說是行不通的。

所以與其他產(chǎn)品相比，藥品和醫(yī)療器械生產(chǎn)商必須從研發(fā)到制造，再到儲存，直至物流的整個過程中更多地融入質量管理。這些產(chǎn)品的整個生命周期都必須持續(xù)受到監(jiān)控。在此過程中任何的處理不當都可能會降低產(chǎn)品的有效性，并嚴重影響患者的治療。

在制藥行業(yè)，有一個長期沒有得到人們足夠重視的敏感因素——儲存環(huán)境。然而幾乎無一例外，藥品對于溫度和濕度極為敏感。這是具有較大分子結構的生物藥物的一大特點。

過高的溫度會促進細菌的繁殖，過低的溫度則會降低含有蛋白質的藥物的有效性；在最壞的情況下，甚至還會形成有毒的降解產(chǎn)物。不僅如此，不穩(wěn)定的溫度還會損壞容器，以致儲存的物質無法處于無菌狀態(tài)。此外，還需要注意氫化反應，它會導致顆粒簇的形成。

已有一系列實際案例表明以上這些情況會導致嚴重的后果。制藥企業(yè)對氣候環(huán)境監(jiān)測的不正確或不完整，最終會導致安裝在倉庫中的冷卻設備變得無法使用。這樣一來，在該區(qū)域正在進行的研究就不得不重新來過。此外，由于產(chǎn)品存在缺陷，送回樣品儲存過程中記錄的數(shù)據(jù)又無法用于檢驗長期穩(wěn)定性，該藥物的獲批便岌岌可危。

關鍵的監(jiān)測點

對整個藥品加工鏈進行全程的環(huán)境監(jiān)測至關重要?，F(xiàn)在我們可以在全球范圍內的各種指導文獻中找到相應的要求。例如，在非營利組織USP（美國藥典委員會）和FDA（美國國家食品藥品監(jiān)督管理局）出品的手冊、歐盟委員會的相關指南中，都有相應的描述。

所有這些法律或規(guī)定最終都參照了GMP (藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范) 里提到的原則。GMP 涵蓋了整個工藝鏈而不僅僅是生產(chǎn)（Manufacturing，“M”）。隨著時間的推移，它還被來自安全測試和風險評估（“良好實驗室規(guī)范”，GLP）、銷售和物流（“良好分銷規(guī)范”，GDP）以及文檔（“良好文檔規(guī)范”，GDocP）領域的子指南不斷擴展。這些指南可以統(tǒng)稱為“GxP”,其中變量“x”通常用來表征不同領域。

要想符合GxP 對監(jiān)控的要求，一方面需要具有高數(shù)據(jù)安全性的可靠測量技術，另一方面是需要在關鍵測量點放置足夠數(shù)量的測量傳感器和現(xiàn)場數(shù)據(jù)處理器。

倉庫中所有容易受環(huán)境條件變化影響出現(xiàn)溫度波動的點都必須被監(jiān)控。具體來說，關鍵點及其需要被監(jiān)測的原因有以下幾種：地板上的空氣較冷，高貨架上靠近天花板的空氣較暖，這兩者之間通常會存在溫度梯度；狹窄過道和角落的空氣流通可能不足；外部空氣通過貨艙口快速且頻繁地涌入；風扇加熱器、燈和風扇附近會產(chǎn)生冷空氣或熱空氣的積聚；靠近屋頂、窗戶以及外墻的室內空氣會受外界溫度的影響。圖1 展示了這些關鍵監(jiān)測區(qū)域。

除了需要對溫度波動進行監(jiān)測之外，在各種溫度水平（正常的環(huán)境溫度約為25℃，冷藏的溫度約為-18℃，冷凍的溫度則約為-80℃）下進行濕度監(jiān)測也很重要。因為濕度的波動也會對藥品的儲存造成影響。例如，濕度會影響露點，使水汽發(fā)生冷凝，導致藥品的質量大幅下降，甚至完全無法使用。

相關的指導方針、規(guī)定、法令

現(xiàn)在，制藥企業(yè)可以通過進行溫度和濕度分布分析（“測繪”）來識別出這些冰箱、儲藏室、盒子或容器中的關鍵監(jiān)測點，并為它們配備帶有集成傳感器（數(shù)據(jù)記錄器）的數(shù)據(jù)采集設備。對此，歐盟 GDP 指南第3.2.1 章和WHO在2015 年5 月發(fā)布的題為“儲存區(qū)溫度測繪：對 WHO 技術報告系列的技術補充，第 961 號，2011”（“Temperature Mapping of Storage Areas:Technical supplement to WHO Technical Report Series,No 961,2011”，以下簡稱“儲存區(qū)溫度測繪文件”）的文件都給出了相應的指導方針。

對這些容易出事的環(huán)節(jié)，即“關鍵控制點”（CCP）進行有效的識別將是制藥企業(yè)進行長期監(jiān)控和成功通過審計的基礎。

不過，指導方針只有在被相應的法律法規(guī)采納時，才具有法律約束力。例如，GMP 指南就被納入到了藥品和活性物質的法律條例中，因此它對藥劑師（“居住在德國的藥品生產(chǎn)許可證持有人”）具有法律約束力。根據(jù)《藥品貿易條例》§1a 章的規(guī)定，批發(fā)商和藥品中間商也必須遵守歐盟 GDP 指南。

但無論其是否已被納入法律范疇，將 GxP 指南視為法規(guī)對制藥企業(yè)來說都是有利的。通過遵守該指南，制藥企業(yè)可以確保處理方式對客戶和患者有利，同時始終遵守著更高級別的法律。

測繪設計的余量

在溫度分布分析方面，指南僅提供了定性說明，為定制化的設計留下了一些余地。但制藥企業(yè)也必須對其加以重視，以保證在儲存和運輸藥品的過程中不損害藥品的質量。

指南為個體風險評估也留下了足夠的余地。例如，就環(huán)境條件而言，對頭痛藥的要求遠不如對疫苗的那么嚴苛。指南要求疫苗要持續(xù)穩(wěn)定地儲存在-80℃，否則它便是違規(guī)的。

指南為測繪設計留有余地也是合理的。因為每家企業(yè)的儲藏室和運輸容器都不盡相同，每個空間都有自己的布置和要求。因此，各種指南僅規(guī)定了測量點的數(shù)量和布置方式要足以檢測房間內的溫差和濕度值，并規(guī)定了所采取的檢測措施必須是可重復使用的，且必須記錄在案。

由于冷卻室和儲藏室的大小不同，放置的數(shù)據(jù)記錄器的數(shù)量和間距也會有所不同。通常是將數(shù)據(jù)記錄器放置成一個等間隔的三維網(wǎng)格。相隔的長度和傳感器的數(shù)量取決于空間大小。尤其重要的是還要考慮各個空間的實際情況。在空間內的敏感點（狹窄的過道、貨艙口、由電氣設備引起的熱空氣或冷空氣積聚處等）必須放置額外的傳感器。抽象點說，就是傳感器要根據(jù)空氣濃度均勻分布。傳感器的布置要考慮由于空間的特殊性而產(chǎn)生的測量偏差和存儲產(chǎn)品的風險因素。

WHO 發(fā)布的儲存區(qū)溫度測繪文件還對測量點間的距離進行了描述，即各個數(shù)據(jù)記錄器之間的距離應為“5～10 m 之間”；在較大的倉庫中這一距離也可以維持在“20～30 m 之間”。但是由于仍存在爭議，這些最終只是作為示例而不是硬性規(guī)范。

測繪服務供應商

如果現(xiàn)有的數(shù)據(jù)記錄器不足，可以選擇對溫度和濕度的分布逐步進行檢測。然而，采用這種方式會導致整個項目的進度延遲，為此制藥企業(yè)要付出許多額外的時間成本。

因此只有帶有集成傳感器的電子數(shù)據(jù)記錄器才真正適用于溫度和濕度的測繪。它的測量和存儲容量能夠覆蓋整個測繪長度。

由于進行符合標準、高效且可靠的測繪需要水平較高的校準測量技術、合適的記錄格式以及大量的專業(yè)知識和時間。所以制藥企業(yè)也可以將其外包給專門提供測繪服務的公司。他們了解最新的標準以及法律法規(guī)的總體情況。

在大多數(shù)情況下，與服務供應商合作可以節(jié)省額外的支出，這主要是因為它節(jié)省了企業(yè)投資的成本。例如，如果企業(yè)想要一張高架倉庫內部容量的測繪圖，就不僅需要聘請訓練有素的專家，還需要對數(shù)據(jù)記錄器進行投資。

從測繪到長期氣候監(jiān)測

人們對測繪的需求和長期經(jīng)驗的累積為經(jīng)過驗證的氣候監(jiān)測系統(tǒng)的誕生提供了條件。例如，Testo 就推出了專業(yè)數(shù)據(jù)記錄儀 Testo 175 T1（如圖2 所示）和Testo 175 H1，它們的測量精度為±0.5℃或±2 % RH，其內存高達100 萬個讀數(shù)。它符合相關指南的要求，非常適合用于對倉庫溫度和濕度進行長期監(jiān)測。

圖2 Testo 175 T1 數(shù)據(jù)記錄器，測量精度為±0.5℃或 ±2 % RH

這兩款設備都配有一個非易失性存儲器，保證了在電池完全沒電的情況下仍然可以讀取數(shù)據(jù)，防止了數(shù)據(jù)丟失。為記錄器進行設置并分析其生成的數(shù)據(jù)軟件也已經(jīng)更新了一個新版本，這一版本符合FDA 21 CFR Part 11 的特殊要求。

面向未來的環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)不僅應該提供數(shù)據(jù)記錄器，而且應該能無縫且經(jīng)濟高效地從短期測繪過渡到長期監(jiān)測，還應該具有自動識別突然發(fā)生的超過閾值情況，并立即發(fā)出適當警報消息的自動化功能。這些系統(tǒng)，如 Testo Saveris（如圖3 所示）具有不同的警報級別，以固定時間間隔對超出范圍的數(shù)據(jù)作出反應。根據(jù)系統(tǒng)配置，它們既可以通過聲音和視覺信號發(fā)出警報，也可以通過SMS（短信息服務）或電子郵件發(fā)出警報。

圖3 使用 Testo Saveris 可對環(huán)境參數(shù)進行集中監(jiān)控

WHO 要求對測繪報告進行審計

儲存區(qū)溫度測繪文件中的規(guī)范、建議和示范性信息都清楚地表明，WHO 專家非常重視所使用的數(shù)據(jù)記錄器在進行測繪時具備的質量和精確性。例如，他們對于校準規(guī)范給出了很低的允許誤差值。他們認為精確地記錄測繪方法、測繪研究的過程和結果都非常重要。

此外，儲存區(qū)溫度測繪文件還指出測繪報告應由獨立、具備專業(yè)能力的人員來進行檢查。該文件明確規(guī)定：“審計者應確認、批準和簽署測試結果和由此給出的建議。如果報告由合格的第三方編寫，則應得到委托研究人員的批準?！盬HO 的這一要求突出了藥品生產(chǎn)中測繪的重要性。由此看來，制藥企業(yè)非常有必要采用長期的氣候監(jiān)測系統(tǒng)。