膀胱腎源性腺瘤惡變：1例罕見病例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉陽陽，張 玥，王 梁，戴志紅，郝建戈，張力仁，王 瑩，劉志宇

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科,遼寧大連 116000)

腎源性腺瘤通常被認(rèn)為是一種少見的泌尿系良性腫瘤，可發(fā)生在泌尿系統(tǒng)任何部位，最常見的部位為膀胱，其次為尿道、輸尿管、腎盂等[1]。其發(fā)病機制目前尚未明確，因其臨床及病理學(xué)缺乏特異性，與中腎管腺癌(又稱膀胱透明細(xì)胞癌)鑒別診斷十分困難，確診往往依賴于病理免疫組織化學(xué)染色結(jié)果。盡管有部分文獻(xiàn)已經(jīng)提出腎源性腺瘤具有惡變潛能[2-3]，但能直接支持腎源性腺瘤惡變的臨床證據(jù)十分少見。在這里。我們介紹了1例膀胱腎源性腺瘤惡變?yōu)榘螂字心I管腺癌的臨床病例，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)分析。

1 病例報告

患者男性，66歲。因“左下腹間歇性隱痛半年余，加重伴夜尿增多1月”于2020年2月15日入院。入院后查體:左下腹輕壓痛，左腎區(qū)叩痛(+)。無血尿，無排尿困難。血常規(guī)、腎功能、肝生化等相關(guān)生化檢查未見異常，其既往史無異常特殊，無腫瘤家族史。超聲檢查提示：左腎集合系統(tǒng)分離3.1 cm，左輸尿管上段內(nèi)徑0.8 cm，左輸尿管口周圍膀胱壁增厚，最厚處0.86 cm，未見血流信號。進(jìn)一步完善計算機斷層尿路造影(computer tomography urography,CTU)檢查：左側(cè)腎盂及輸尿管可見擴張積水，膀胱左側(cè)壁局限性增厚，直徑31 mm，厚度11 mm，累及左側(cè)輸尿管口區(qū)，增強掃描呈輕中度強化(平掃期37 Hu，增強期45Hu)，排泄期呈充盈缺損樣改變(圖1A)。局麻行膀胱鏡檢+膀胱腫物活檢，膀胱鏡見：膀胱左側(cè)壁彌漫性增厚表現(xiàn)，左輸尿管口受侵，呈“火山樣”改變。于左側(cè)壁病變處抓取活檢組織2塊送檢，病理結(jié)果提示：送檢組織被覆尿路上皮，固有層內(nèi)可見單層立方上皮細(xì)胞構(gòu)成的小管狀、囊狀、乳頭狀結(jié)構(gòu)，結(jié)合免疫組化結(jié)果，符合腎源性腺瘤(圖1B)；免疫組化結(jié)果：PAX-8(+)，PAX-2(-)，CK7(+)，EMA(+)，p63(少部分+)，Ki-67(1%+)。因活檢所得組織較少，為進(jìn)一步明確診斷，避免腫瘤漏診，3 d后再次全身麻醉行診斷性經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral bladder tumor resection，TUR-BT)，廣泛電切左側(cè)壁病變組織送檢，深達(dá)深肌層(創(chuàng)面查見脂肪組織)。術(shù)后病理回報：(膀胱腫物)黏膜固有層及肌層內(nèi)見大量腺樣組織，呈單層管狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞輕度異型，考慮腎源性腺瘤(圖1C)。因腫瘤位于左輸尿管口周圍，良性但浸潤肌層，有交界性生物學(xué)行為，遂行機器人輔助腹腔鏡膀胱部分切除+左輸尿管再植術(shù)，術(shù)中留置左輸尿管支架管及盆腔引流管，患者術(shù)后3 d拔除引流管出院。術(shù)后病理回報：腫瘤細(xì)胞呈腺樣，單層管狀結(jié)構(gòu)，部分管腔內(nèi)可見淡粉色染均質(zhì)樣物質(zhì)，細(xì)胞輕度異性，腫瘤細(xì)胞呈彌漫浸潤生長方式，累及膀胱壁全層，局部可見神經(jīng)侵犯，可疑惡性腫瘤(圖1D、E)。免疫組化：腫瘤位于黏膜內(nèi)，廣泛浸潤固有肌深部(外側(cè)肌層1/2)，未達(dá)外膜層；腫瘤細(xì)胞呈開放的腺管狀，實體小團巢狀及條索狀排列。 免疫組化結(jié)果：AE1/AE3(+)，CK7(+),CK20(-)，PAX-8(+),P63(部分+)，GATA-3(弱+),P53(少許+),Ki-67(+，熱點區(qū)30%)，最終診斷為膀胱中腎管腺癌(pT2bN0M0)，考慮腎源性腺瘤惡變。術(shù)后2月患者返院復(fù)查，行膀胱鏡檢，鏡下未見異常并拔出左側(cè)輸尿管D-J管，現(xiàn)已隨訪7月未見腫瘤復(fù)發(fā)征象。

A:CTU提示膀胱左側(cè)壁腫物; B:膀胱鏡組織活檢病理提示腎源性腺瘤(HE，×200);C: 診斷性TUR-BT病理結(jié)果考慮腎源性腺瘤(HE，×100); D:膀胱部分切除術(shù)后大體標(biāo)本; E: 術(shù)后病理提示中腎管腺癌(T2bN0M0)，考慮膀胱腎源性腺瘤惡變(HE，×200)圖1 膀胱腎源性腺瘤惡變患者影像及病理

2 討 論

膀胱腎源性腺瘤是泌尿系統(tǒng)的良性腫瘤，通常被認(rèn)為是膀胱的化生性改變。1949年DAVIS等[4]首次描述了這種病變，并稱之為“膀胱錯構(gòu)瘤”。由于該病變組織學(xué)形態(tài)與腎小管相似，1950年FRIEDMAN等[5]將其稱之為“腎源性腺瘤”。該病可發(fā)生于泌尿系統(tǒng)的任何部位，最常見于膀胱(約80%)，其次為尿道(15%)、輸尿管(5%)，腎盂相對少見[6]。膀胱腎源性腺瘤多好發(fā)于成人中，男女比例為2∶1[7]，其病因可能與腎移植、免疫抑制劑的使用、泌尿系統(tǒng)反復(fù)慢性感染、結(jié)石、膀胱憩室、間質(zhì)性膀胱炎等相關(guān)[6]。其發(fā)病機制目前尚不明確，主要有炎性理論、腎小管種植理論和胚胎學(xué)理論[8]。炎性理論認(rèn)為腎源性腺瘤是尿路上皮細(xì)胞在長期慢性炎癥刺激下產(chǎn)生的一種化生性改變；腎小管種植理論認(rèn)為脫落的腎小管細(xì)胞種植至膀胱，從而形成腎源性腺瘤；而胚胎理論學(xué)說認(rèn)為腎源性腺瘤是由胚胎發(fā)育殘留的中腎管發(fā)育而來。在顯微鏡下，腎源性腺瘤由單層柱狀上皮細(xì)胞組成，上皮下可見類似腎小管的管狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞往往有透明的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)，小核，沒有明顯的核仁，可累及固有層。目前最常見的治療方式包括TUR-BT術(shù)及膀胱部分切除術(shù)，由于腎源性腺瘤具有交界性生物學(xué)行為，復(fù)發(fā)率高，術(shù)后需要長期膀胱鏡檢復(fù)查[9]。盡管已經(jīng)有部分文獻(xiàn)提出腎源性腺瘤具有惡變潛能，但報道的臨床病例不多。

膀胱中腎管腺癌又稱膀胱透明細(xì)胞癌，是極為罕見的膀胱惡性腫瘤。自DOW等[10]于1968年第一次報道該病以來，目前全球報道的病例僅有70例左右。關(guān)于膀胱透明細(xì)胞癌的組織來源充滿爭議，盡管早期文獻(xiàn)常將該病變稱之為中腎管腺癌，但由于中腎管起源學(xué)說缺乏足夠令人信服的證據(jù)，近些年的文獻(xiàn)更愿意稱之膀胱透明細(xì)胞癌。2016年世界衛(wèi)生組織對尿路上皮腫瘤分類時，將膀胱透明細(xì)胞癌劃分為“苗勒管型腫瘤 ”的一種，認(rèn)為膀胱透明細(xì)胞癌的組織學(xué)形態(tài)類似于女性生殖系統(tǒng)的子宮內(nèi)膜異位癥[11]。不同于腎源性腺瘤，該病多好發(fā)于女性，男女比例為2∶3。其臨床癥狀類似于腎源性腺瘤，主要表現(xiàn)為血尿、尿頻、尿急等下尿路癥狀，好發(fā)部位為膀胱頸部及膀胱三角區(qū)，其次為膀胱前壁及側(cè)壁[12]，通常累及固有肌層，癌細(xì)胞異型性明顯，核仁明顯，有絲分裂活躍。其診斷主要依靠于病理組織學(xué)形態(tài)及免疫組織化學(xué)染色結(jié)果。

我們總說要適應(yīng)孤獨，其實，社會這么熱鬧，哪有那么多孤獨讓你來享受。倒是嘈雜，卻是經(jīng)常的。能身處嘈雜而保持耳靈心亮，也是人生的高境界。

盡管已有部分文獻(xiàn)提出腎源性腺瘤具有惡變?yōu)橹心I管腺癌的潛能，但腎源性腺瘤能否惡變?nèi)源嬖跔幾h。YI等[13]報道了60例腎源性腺瘤患者，經(jīng)過長期隨訪均未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)期惡變。而HUNGERHUBER等[14]報道了1名25歲的青年男性，既往車禍致骨盆骨折病史，膀胱鏡發(fā)現(xiàn)膀胱腫物后行TUR-BT術(shù)，術(shù)后病理提示腎源性腺瘤，1年后再次出現(xiàn)血尿，于相同位置腫瘤復(fù)發(fā)，再次行TUR-BT術(shù)病理提示中分化腺癌。最后患者接受了膀胱根治性切除術(shù)，術(shù)后病理提示為腎源性腺瘤惡變?yōu)橹心I管腺癌。本篇報道患者膀胱鏡下活檢及診斷性TURBT所獲取組織病理，均提示為中腎管腺瘤，且TURBT術(shù)中創(chuàng)面查見脂肪組織，提示電切深度達(dá)深肌層；但在行膀胱部分切除術(shù)后的手術(shù)標(biāo)本病理檢查中，查見癌細(xì)胞，綜合考慮腫瘤組織分布及負(fù)荷，提示患者為膀胱中腎管腺瘤惡變?yōu)橹心I管腺癌。我們系統(tǒng)全面地回顧了有關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)目前支持腎源性腺瘤惡變的臨床證據(jù)僅有3例[14-16]，且國內(nèi)尚無相關(guān)文獻(xiàn)報道，本例尚屬國內(nèi)首例。

目前有部分文獻(xiàn)報道認(rèn)為一些免疫組化及分子生物學(xué)指標(biāo)可作為判斷腎源性腺瘤惡變的重要證據(jù)。DHALIWAL等[15]報道了1例因血尿入院的67歲成年男性，膀胱鏡檢提示膀胱憩室內(nèi)乳頭樣病變，行膀胱憩室切除后病理學(xué)結(jié)果為腎源性腺瘤，2年后患者因膀胱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)再次行膀胱憩室切除，此次術(shù)后病理提示為中腎管腺癌。對比前后兩次免疫組化染色結(jié)果，DHALIWAL等[15]發(fā)現(xiàn)Ki-67增值指數(shù)在前后兩次病理中差異顯著：當(dāng)初次診斷為腎源性腺瘤時，Ki-67增值指數(shù)小于10%；當(dāng)最終進(jìn)展為中腎管腺癌時，Ki-67的增值指數(shù)已經(jīng)超過50%，因此認(rèn)為Ki-67的增值指數(shù)變化是可用于判斷是否發(fā)生腎源性腺瘤惡變的重要指標(biāo)。另外，HARTMAN等[16]報道了一名腎源性腺瘤惡變?yōu)榘螂淄该骷?xì)胞癌的70歲女性患者，在對患者先后兩次手術(shù)標(biāo)本的免疫組化染色結(jié)果進(jìn)行對比分析后發(fā)現(xiàn)，CEA、P53強陽性及MIB-1的高增值活性可被認(rèn)為是判斷膀胱中腎管腺瘤惡變的重要標(biāo)志。本例患者最終手術(shù)標(biāo)本免疫組化結(jié)果中P53及Ki-67(熱點區(qū)30%)結(jié)果陽性，結(jié)合上述文獻(xiàn)，符合中腎管腺瘤惡變表現(xiàn)。

關(guān)于膀胱中腎管腺癌的治療方式目前尚無定論。通常而言，膀胱中腎管腺癌是累及肌層的惡性腫瘤，行膀胱全切術(shù)是目前的主流治療方式。此外，也有部分患者接受了放療、術(shù)前新輔助化療及術(shù)后輔助化療，化療方案包括吉西他濱、順鉑、5-氟嘧啶以及紫杉醇等[17-18]，由于臨床樣本量少，其放化療效果尚不明確。在既往病例報道中，僅有兩例膀胱透明細(xì)胞癌患者接受膀胱部分切除術(shù)，其中1例隨訪4年未見復(fù)發(fā)[19]，另1例術(shù)后8個月因盆腔附件、肝臟以及腹膜轉(zhuǎn)移死亡[20]。本文報道患者行膀胱部分切除術(shù)已半年，半年內(nèi)密切隨訪尚未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)征象。

膀胱腎源性腺瘤是較為少見泌尿系統(tǒng)的良性腫瘤，具有交界性生物學(xué)行為，部分觀點認(rèn)為其可惡變?yōu)榘螂字心I管腺癌(膀胱透明細(xì)胞癌)，但相關(guān)病例報道罕見。膀胱中腎管腺癌的確診依賴于免疫組化結(jié)果，其中Ki-67增值指數(shù)的增加、CEA(+)、P53(+)以及MIB-1的高增值活性可能是判斷膀胱腎源性腺瘤惡變?yōu)橹心I管腺癌的重要分子標(biāo)志。膀胱中腎管腺癌的治療一般采用膀胱全切除術(shù)，對于有強烈膀胱保留意愿的患者，也可選擇膀胱部分切除術(shù)，但需密切臨床隨訪警惕復(fù)發(fā)。