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    阿托伐他汀聯(lián)合多奈哌齊治療阿爾茨海默病患者的有效性及安全性

    2022-07-31 04:55:06梁燕武海博顧亮亮傅國惠張保朝
    中國合理用藥探索 2022年1期
    關(guān)鍵詞:奈哌阿托量表

    梁燕,武海博,顧亮亮,傅國惠,張保朝

    河南省南陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,南陽473000

    阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD)是一種以漸進(jìn)性記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、精神癥狀和行為改變等為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)衰退失智癥,以老年期及老年前期人群為主要發(fā)病人群[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示,目前全球約有AD 患者5000 萬人,預(yù)計(jì)至2050 年全球AD 患者數(shù)可達(dá)1.52 億[2]。近年來,隨著我國人口老齡化的加劇,AD 發(fā)病率呈逐年上升趨勢,其中65 歲老年人發(fā)病率為7%左右,成為嚴(yán)重威脅老年人群健康的重要疾病之一[3],受到醫(yī)學(xué)界高度關(guān)注。目前醫(yī)學(xué)界對AD 發(fā)病機(jī)制尚不清楚,可能與眾多因素導(dǎo)致β淀粉樣蛋白沉積和tau 蛋白過度磷酸化、膠質(zhì)細(xì)胞增生等損傷神經(jīng)元細(xì)胞有關(guān)[4],炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激性損傷在AD 患者病情進(jìn)展中扮演重要角色[5]。多奈哌齊對維持腦內(nèi)膽堿水平,修復(fù)神經(jīng)元具有良好療效[6];阿托伐他汀可通過自身抗炎、抗氧化應(yīng)激方面的作用抑制氧化自由基對神經(jīng)元細(xì)胞的氧化損傷,保護(hù)腦組織[7]。聯(lián)合用藥作為多途徑、多靶點(diǎn)的綜合治療方案,在不增加藥物不良反應(yīng)的前提下,治療效果優(yōu)于單一用藥。本研究將探討阿托伐他汀聯(lián)合多奈哌齊對阿爾茨海默病患者精神行為、癡呆程度的改善效果及安全性,旨在為臨床治療提供參考依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    抽取2018 年7 月~2020 年3 月本院收治的阿爾茨海默病患者182 例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組,每組91 例。對照組:男性55 例,女性36 例;年齡57~75 歲,平均年齡(66.8±3.7)歲;合并糖尿病31 例、高血壓45 例;病程3~21 個(gè)月,平均病程(15.2±2.9)個(gè)月;癡呆程度:輕度39 例,中度52 例。研究組:男性51 例,女性40 例;年齡56~77 歲,平均年齡(67.8±3.9)歲;合并糖尿病30 例、高血壓49 例;病程3~23 個(gè)月,平均病程(16.1±3.3)個(gè)月;癡呆程度:輕度41 例,中度50例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批件號20180032)。

    納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。②簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評定為輕中度認(rèn)知功能障礙者。③患者家屬對本研究知情,自愿參與研究并簽署知情同意書者。

    排除標(biāo)準(zhǔn):①排除合并嚴(yán)重心血管疾病者。② 合并腎臟呼吸系統(tǒng)等重要臟器嚴(yán)重功能性疾病者。③對本研究藥物禁忌者。

    1.2 治療方法

    兩組患者均給予氨氯地平、二甲雙胍、阿司匹林腸溶片等降壓、降糖、抗血栓等常規(guī)藥物治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服鹽酸多奈哌齊片(貴州圣濟(jì)堂制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20040751,規(guī)格5mg)5mg/次,qd,連服4 周后改為10mg/次,qd,治療時(shí)間6 個(gè)月。研究組在對照組治療基礎(chǔ)上加服阿托伐他汀鈣片(Pfizer Inc.,國藥準(zhǔn)字J20171063,規(guī)格20mg)20mg/次,qd,療程為6 個(gè)月。

    1.3 觀察指標(biāo)

    1.3.1 療效評價(jià)

    采用日常生活活動(dòng)量表(ADL)、MMSE 和Blessed 癡呆量表(BDS)分別在治療前后對兩組患者生活能力和認(rèn)知狀態(tài)進(jìn)行評估,以評價(jià)治療效果。ADL 量表包含軀體生活自理及工具性生活自理2 個(gè)維度,共14 項(xiàng);采用4 級評分法,總分56 分,得分越高表示生活能力越強(qiáng)。MMSE 量表包括定向力、記憶、注意和計(jì)算、判斷能力、復(fù)述、語言等項(xiàng)目,總分30 分,得分越高說明精神認(rèn)知力越高。BDS 量表根據(jù)患者過去6 個(gè)月內(nèi)的生活能力、日常習(xí)慣、個(gè)性改變3 個(gè)方面情況評分,總分70 分,得分越高說明患者癡呆程度越嚴(yán)重。所有量表均由接受專業(yè)培訓(xùn)的固定研究人員進(jìn)行。

    1.3.2 血清學(xué)指標(biāo)觀察

    分別在治療前后抽取患者空腹靜脈血液送化驗(yàn)室,采用酶法測定進(jìn)行總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等血清學(xué)指標(biāo)檢測,比較治療前后兩組患者血清學(xué)指標(biāo)變化。

    1.3.3 安全性

    治療期間,采用治療伴發(fā)癥狀量表(TESS)從實(shí)驗(yàn)室檢查(血液、尿液) 、行為毒性、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及其他癥狀等5 個(gè)方面,對兩組患者不良反應(yīng)進(jìn)行評價(jià),采用0~4 分計(jì)分法評分,得分越高說明藥物不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS.20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料以x±s表示,符合正態(tài)分布且方差齊的采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以n(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

    2 結(jié)果

    2.1 治療前后兩組患者生活能力和認(rèn)知狀態(tài)改變情況

    治療前,兩組患者ADL、MMSE、BDS 量表評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后,研究組ADL 和MMSE 量表得分高于對照組,BDS 量表評分低于對照組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表1。

    表1 治療前后兩組患者ADL、MMSE 和BDS 量表評分比較 n=91,x±s,分

    2.2 治療前后兩組患者血清指標(biāo)比較

    治療前,兩組患者TC、TG、HDL-C 和LDL-C等血清指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后,研究組TC、TG、HDL-C 和LDL-C 等血清指標(biāo)優(yōu)于對照組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表2。

    表2 治療前后兩組患者血清指標(biāo)比較 n=91, x±s, mmol/L

    2.3 兩組患者治療期間TESS 量表各維度評分及異常病例數(shù)比較

    兩組患者治療期間TESS 量表實(shí)驗(yàn)室檢查(血液、尿液) 、行為毒性、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及其他癥狀等各維度評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);異常病例分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表3 和表4。

    表3 兩組患者治療期間TESS 量表各維度評分比較 n=91,x±s,分

    表4 兩組患者治療期間TESS 量表各維度異常病例數(shù)比較 n=91,n(%)

    3 討論

    AD 作為嚴(yán)重威脅老年期人群健康和生存質(zhì)量的全球性公共衛(wèi)生問題,一直是臨床研究的熱點(diǎn)。AD 的臨床癥狀多樣,其中認(rèn)知功能障礙和腦血管病變導(dǎo)致的相關(guān)神經(jīng)功能障礙是主要表現(xiàn),甚至有部分患者表現(xiàn)為焦慮、抑郁、攻擊行為等精神行為異常[9]。目前AD 的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚,大多學(xué)者支持β淀粉樣蛋白(Aβ)瀑布假說理論[10],認(rèn)為眾多因素導(dǎo)致Aβ生成增多、淀粉樣斑塊形成,破壞了神經(jīng)元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性,神經(jīng)元纖維纏結(jié),造成神經(jīng)元及其突觸損傷甚至死亡[11],加重患者癡呆程度。有研究顯示[12],血清膽固醇等血脂指標(biāo)與腦內(nèi)Aβ沉積直接相關(guān)。多中心、縱向研究表明[13],血脂水平的異常升高與認(rèn)知功能減退和AD 病情進(jìn)展有關(guān),降血脂藥物的應(yīng)用可降低AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),延緩癡呆進(jìn)展。

    多奈哌齊是一種非競爭性乙酰膽堿酯酶抑制劑,可增加大腦皮層和基底節(jié)神經(jīng)突觸中乙酰膽堿的數(shù)量,對神經(jīng)傳遞具有良好的促進(jìn)作用;臨床研究顯示[14],服用多奈哌齊后,大腦中乙酰膽堿酯酶呈現(xiàn)抑制狀態(tài),并對劑量和血藥濃度呈依賴性,說明多奈哌齊對中樞神經(jīng)系統(tǒng),特別是基底節(jié)突觸的乙酰膽堿濃度具有選擇性提升作用,進(jìn)而改善患者認(rèn)知功能和癡呆程度,對AD 所致的腦血管病變性癡呆患者療效顯著。阿托伐他汀是一種降血脂藥物,可抑制羥甲基戊二醛酰輔酶生成,抑制膽固醇合成,從而降低血清中LDL-C 和TC 的濃度,降低血脂對AD 的影響[15],同時(shí)其抗炎、抗氧化應(yīng)激作用可抑制氧自由基對神經(jīng)元的脂質(zhì)氧化,保護(hù)腦神經(jīng)。

    本研究將阿托伐他汀與多奈哌齊聯(lián)用治療AD患者,結(jié)果顯示,治療6 個(gè)月后,兩組患者ADL、MMSE 和BDS 量表均有改善,聯(lián)合用藥的研究組ADL 和MMSE 量表評分高于對照組,BDS 量表評分低于對照組,患者日常生活能力、精神認(rèn)知能力改善較好,癡呆程度降低;研究組TC、TG、HDL-C 和LDL-C 等血清指標(biāo)優(yōu)于對照組;兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查(血液、尿液)指標(biāo)、行為毒性、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及其他癥狀等TESS 量表評分及異常病例數(shù)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,說明聯(lián)合用藥不僅可以提高患者生存能力,抑制神經(jīng)病變、減緩癡呆進(jìn)展,而且不增加聯(lián)合用藥的不良反應(yīng),這與張慧敏等[16]的研究結(jié)論一致。但有研究顯示[17],多奈哌齊雖然對提高血管病變性癡呆患者的精神認(rèn)知能力和生存能力具有良好效果,但若服藥過量,血藥濃度增長過快可造成膽堿能危象。本研究從小劑量開始,連續(xù)用藥4 周后逐漸增加藥量,使血藥濃度穩(wěn)步增加,達(dá)到最佳治療劑量,保證了用藥安全。提示在聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn):①臨床應(yīng)根據(jù)患者臨床癥狀和相關(guān)指標(biāo)合理用藥,個(gè)體化加減用藥劑量和聯(lián)合用藥種類,保證療效的同時(shí)保證用藥安全。② AD 患者多為老年人,受機(jī)體多系統(tǒng)功能減退和合并疾病較多的影響,用藥期間應(yīng)重視患者用藥反應(yīng),及時(shí)針對性干預(yù)。③ AD 患者不僅認(rèn)知能力減退,而且存在精神異常癥狀。臨床治療在用藥的同時(shí)應(yīng)重視患者心理干預(yù)和生活能力訓(xùn)練,從而實(shí)現(xiàn)藥物治療與外部干預(yù)結(jié)合的治療模式,達(dá)到促進(jìn)康復(fù)的目的。

    綜上所述,阿托伐他汀與多奈哌齊聯(lián)合用藥治療AD,可有效提升患者生活能力、改善精神認(rèn)知功能、降低癡呆程度、從AD 致病機(jī)制入手,提示可減輕神經(jīng)功能損傷且不增加藥品不良反應(yīng)。

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