2017～2019 年山東省降糖藥致嚴(yán)重不良反應(yīng)回顧性分析

王維波，陳華，孫建華，魏偉，王玲華，張華琦，王金英*

1 山東省東營市人民醫(yī)院，東營 257091；2 山東省東營市食品藥品檢驗中心，東營 257091；3 山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，濟(jì)南 250014

藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)［1］。我國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》將報告類型分為4 類：一般的、新的一般的、嚴(yán)重的、新的嚴(yán)重的［2］。其中，嚴(yán)重ADR 可對人體造成多方面?zhèn)Γ瑖?yán)重威脅公眾用藥安全，是ADR 監(jiān)測工作的重點，也是衡量總體報告質(zhì)量和可利用性的重要指標(biāo)之一［3，4］。糖尿病是臨床常見的慢性病之一，患病率高達(dá)11.2%［5］?；颊咭话阈杞K身服用降糖藥，用藥后出現(xiàn)的嚴(yán)重ADR 將影響患者的治療及預(yù)后。本文收集了山東省2017～2019 年上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)中與降糖藥相關(guān)的嚴(yán)重ADR 并進(jìn)行統(tǒng)計分析與評價，以促進(jìn)臨床安全用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源

根據(jù)《中國國家處方集》及《中國2 型糖尿病防治指南》（2020 年版）［5］收集整理降糖藥目錄。2017 年1 月1 日～2019 年12 月31 日山東省上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的降糖藥相關(guān)ADR 報告共6738 例，占同時期全省總數(shù)的1.68%。選取山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心最終評價為嚴(yán)重的ADR報告（336 例，4.99%）納入分析，上報者包括醫(yī)生（264 例，78.57%）、藥師（50 例、14.88%）、護(hù)士（16例，4.76%）和其他人員（6 例，1.79%）。

根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》第六十三條規(guī)定，嚴(yán)重ADR 是指因服用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)［2］：①導(dǎo)致死亡。②危及生命。③致癌、致畸、致出生缺陷。④導(dǎo)致顯著的或永久的人體傷殘或器官功能的損傷。⑤導(dǎo)致住院或住院時間延長。⑥導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述情況的。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Excel 2013 和SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布

336 例嚴(yán)重ADR 報告中，男性147 例（43.75%），女性189 例（56.25%），男女性別比為0.78∶1；61～70 歲患者占比最高（112 例，33.33%），詳見表1。

表1 降糖藥致嚴(yán)重ADR 患者的性別與年齡分布 n（%）

2.2 藥品劑型和給藥途徑

以降糖藥用藥種類對336 例嚴(yán)重ADR 報告進(jìn)行拆分，共計用藥356 例次。其中涉及藥品劑型4 種，分別為片劑（188 例次，52.81%）、注射劑（111 例次，31.18%）、膠囊（32 例次，8.99%）、丸劑（25 例次，7.02%）；涉及給藥途徑6 種，分別為口服（239 例次，67.13%）、皮下注射（91 例次，25.56%）、靜脈滴注（16例次，4.49%）、鼻飼（5 例次，1.40%）、泵內(nèi)注射（4例次，1.12%）、肌內(nèi)注射（1 例次，0.28%）。

2.3 藥品種類

356 例次用藥中，共涉及33 種藥品。報告數(shù)量前10 位藥品共涉及ADR 報告204 例次（57.30%）。排名前3 位的藥品分別為格列美脲片（34 例次，9.55%）、鹽酸二甲雙胍片（25 例次，7.02%）、消渴丸（22 例次，6.18%），ADR 發(fā)生例數(shù)和臨床表現(xiàn)詳見表2 和表3。

表2 報告數(shù)量前10 位的藥品使用情況

表3 報告數(shù)量前5 位藥品致ADR 的主要臨床表現(xiàn)

2.4 降糖藥致嚴(yán)重ADR 累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

以ADR 報告中詳細(xì)的累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)種類內(nèi)容對336 例嚴(yán)重ADR 報告進(jìn)行拆分，共計531 例次。其中，累計的系統(tǒng)/器官主要為代謝和營養(yǎng)障礙（161 例次，30.32%）、胃腸損害（114 例次，21.47%），詳見表4。

表4 降糖藥致嚴(yán)重ADR 累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn) n（%）

數(shù)量排名前3 位的降糖藥種類分別為胰島素制劑（161 例次，30.32%），磺脲類（119 例次，22.41%），二 甲雙胍（114 例次，21.47%）。其中，胰島素制劑和其他種類藥品在代謝和營養(yǎng)障礙（χ2=3.920，P=0.048）、胃腸損害（χ2=55.912，P=0.000）、皮膚及其附件損害（χ2=11.573，P=0.001）方面比較均有統(tǒng)計學(xué)差異；磺脲類和其他種類藥品在代謝和營養(yǎng)障礙（χ2=24.891，P=0.000）、皮膚及其附件損害（χ2=4.752，P=0.029）方面比較有統(tǒng)計學(xué)差異，與其他種類藥品在胃腸損害（χ2=3.748，P＞0.05）方面比較無統(tǒng)計學(xué)差異；二甲雙胍和其他種類藥品在代謝和營養(yǎng)障礙（χ2=20.112，P=0.000）、胃腸損害（χ2=65.348，P=0.000）、皮膚及其附件損害（χ2=6.479，P=0.011）方面比較均有統(tǒng)計學(xué)差異。詳見表5。

2.5 ADR 嚴(yán)重類型與轉(zhuǎn)歸情況

336 例嚴(yán)重ADR 報告中，導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件（232 例，69.05%）占比最高，其次為導(dǎo)致住院或住院時間延長（78 例，23.21%）、危及生命（25例，7.44%）和導(dǎo)致顯著的或永久的人體傷殘或器官功能的損傷（1 例，0.30%），未出現(xiàn)死亡或致癌、致畸、致出生缺陷。

治療過程中，對原患疾病影響不明顯的有277例（82.44%），病程延長50 例（14.88%），病情加重9 例（2.68%）。最終轉(zhuǎn)歸結(jié)果為治愈185 例（55.06%）；好轉(zhuǎn)145 例（43.15%）；未好轉(zhuǎn)1 例（0.30%）；不詳5 例（1.49%）。

2.6 ADR 關(guān)聯(lián)性評價

參考《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》，對336 例嚴(yán)重的ADR 報告進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價。關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為：肯定17 例（5.06%），很可能237 例（70.54%），可能82 例（24.40%）。

3 討論

3.1 藥品劑型、給藥途徑、藥品品種與ADR的關(guān)系

本研究中，片劑和口服比例最高，與《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告》（2020 年）結(jié)果一致［6］，提示降糖藥致嚴(yán)重ADR 大多來源于片劑劑型和口服給藥途徑。本研究中，排名前10 的藥物種類屬二甲雙胍類最多，其次為磺脲類、胰島素類、α-糖苷酶抑制劑、格列奈類。格列美脲片、消渴丸均為磺脲類降糖藥，是臨床應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。

本研究中，降糖藥致嚴(yán)重ADR 的主要臨床表現(xiàn)以低血糖相關(guān)表現(xiàn)為主。格列美脲片可以促進(jìn)胰島素分泌，臨床上患者應(yīng)在用藥后立即進(jìn)食。消渴丸每10 丸含格列苯脲2.5mg［5］，患者用藥劑量偏大則容易發(fā)生低血糖癥狀。因此，對于易發(fā)生低血糖的人群，特別是老年人，應(yīng)盡量避免使用含有磺脲類的降糖藥。如確實需要使用，需密切關(guān)注用藥劑量，規(guī)律監(jiān)測血糖。二甲雙胍是《中國2 型糖尿病防治指南》（2020 年版）推薦的治療2 型糖尿病首選用藥，鹽酸二甲雙胍片致嚴(yán)重ADR 以胃腸道反應(yīng)為主，臨床上可通過采取餐中或餐后服藥、使用腸溶劑型等方法減少患者胃腸道反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 ADR 累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

本研究中，降糖藥致嚴(yán)重ADR 累及的系統(tǒng)/器官以代謝和營養(yǎng)障礙最為常見，主要臨床表現(xiàn)以低血糖表現(xiàn)為主。低血糖是磺脲類和胰島素類藥物最常見的ADR，因此患者在使用磺脲類或胰島素類藥物時，應(yīng)密切監(jiān)測血糖情況，預(yù)防低血糖，如出現(xiàn)心慌、饑餓等癥狀需及時補(bǔ)充葡萄糖。胃腸損害位列第2，臨床表現(xiàn)以腹瀉、惡心為主，主要由二甲雙胍類藥物、α-糖苷酶抑制劑引起，其機(jī)制與抑制小腸對葡萄糖的吸收有關(guān)。臨床上可通過給予低的起始用藥劑量、逐步增加用藥劑量的方式減少相關(guān)癥狀。

本研究中，胰島素制劑、磺脲類藥物、二甲雙胍類藥物累及的系統(tǒng)/器官最多。和其他類別藥品比較，胰島素制劑、二甲雙胍類藥物分別在代謝和營養(yǎng)障礙、胃腸損害、皮膚及其附件損害方面均有統(tǒng)計學(xué)差異；磺脲類藥物在代謝和營養(yǎng)障礙、皮膚及其附件損害方面有統(tǒng)計學(xué)差異，提示胰島素制劑和二甲雙胍類藥物在代謝和營養(yǎng)障礙、胃腸損害、皮膚及其附件損害方面發(fā)生ADR 的可能性較高，磺脲類藥物在代謝和營養(yǎng)障礙、皮膚及其附件損害方面發(fā)生ADR 的可能性較高，建議在臨床用藥時，重點關(guān)注相關(guān)系統(tǒng)/器官的癥狀。

3.3 降糖藥致嚴(yán)重ADR 的類型與轉(zhuǎn)歸結(jié)果

本研究中，危及生命的ADR 報告有25 例（7.44%），其中低血糖昏迷9 例，涉及藥品包括格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮、瑞格列奈、消渴丸、胰島素制劑，均為容易導(dǎo)致低血糖的降糖藥，提示在使用胰島素促泌劑或胰島素制劑時，應(yīng)密切關(guān)注患者血糖，若出現(xiàn)低血糖癥狀，應(yīng)及時處理。

ADR 轉(zhuǎn)歸結(jié)果顯示，大多數(shù)患者治愈或者好轉(zhuǎn)，且未對原患疾病造成明顯影響，表明降糖藥的臨床療效較好。但仍有少數(shù)患者病程延長或者加重，轉(zhuǎn)歸結(jié)果為不詳或者未好轉(zhuǎn)等。臨床應(yīng)進(jìn)一步分析導(dǎo)致病程延長或病情加重的原因，盡可能降低ADR給患者帶來的損害。

4 小結(jié)

臨床應(yīng)高度重視降糖藥帶來的嚴(yán)重ADR 風(fēng)險。嚴(yán)重的ADR 報告對指導(dǎo)臨床合理用藥、防止藥害事件進(jìn)一步擴(kuò)大具有重要意義［7］，本院目前采用中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)，主動監(jiān)測發(fā)生嚴(yán)重ADR 較多的降糖藥，及時準(zhǔn)確上報［8］，降低漏報率，切實保障患者的用藥安全。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)提高對降糖藥ADR 的認(rèn)知和治療水平，促進(jìn)糖尿病患者安全合理用藥；藥師應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)測、做好用藥指導(dǎo)，提高患者用藥安全意識，降低ADR 的發(fā)生率。