基于我國(guó)動(dòng)物性食品中禁限用獸藥使用規(guī)定的食源性興奮劑種類淺析

李雅瓊，耿健強(qiáng)，穆同娜,*，徐友宣，徐士新，劉新亮，孫 蕊，馬 嬌

（1.北京市食品安全監(jiān)控和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中心，北京 100094；2.中國(guó)反興奮劑中心，北京 100029；3.中國(guó)獸藥監(jiān)察所，北京 100081；4.北京工商大學(xué)電商與物流學(xué)院，北京 100048）

近年來在國(guó)內(nèi)外的體育賽事中陸續(xù)出現(xiàn)由于誤食含有興奮劑的食品而導(dǎo)致興奮劑陽性的案例，食源性興奮劑防控問題也在體育賽事食品安全保障工作中受到越來越多的關(guān)注。食源性興奮劑指來自于食品的具有興奮劑作用的藥物或成分。廣義的食源性興奮劑多指來自食用保健食品、運(yùn)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)食品和普通食品的興奮劑，其中普通食品的興奮劑可能來源于食品及其原料自身含有，或者來源于種養(yǎng)殖、生產(chǎn)加工、儲(chǔ)運(yùn)流通過程故意使用或殘留帶入等途徑。國(guó)際奧林匹克委員會(huì)（International Olympic Committee，IOC）等絕大多數(shù)體育組織均明令禁止使用興奮劑，并由獨(dú)立的世界反興奮劑機(jī)構(gòu)（World Anti-Doping Agency，WADA）每年更新興奮劑禁用清單，明確禁用和列入監(jiān)控的興奮劑種類。根據(jù)目前IOC及WADA《世界反興奮劑條例》的規(guī)定，興奮劑處罰實(shí)行“嚴(yán)格責(zé)任制”，即不管運(yùn)動(dòng)員是否“誤服”，只要檢查結(jié)果為陽性，仍要接受嚴(yán)格處罰。根據(jù)WADA認(rèn)可實(shí)驗(yàn)室和國(guó)家體育總局反興奮劑檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室針對(duì)興奮劑檢測(cè)陽性報(bào)告統(tǒng)計(jì)，在食源性興奮劑引起的陽性案例中，以肉制品中克侖特羅等興奮劑殘留問題導(dǎo)致的興奮劑陽性最為突出，給運(yùn)動(dòng)員的聲譽(yù)帶來不良影響，并損害其身體健康。

為加強(qiáng)對(duì)于食品和營(yíng)養(yǎng)品中食源性興奮劑防控，國(guó)家體育總局反興奮劑中心于2021年11月23日發(fā)布《大型賽事食源性興奮劑防控工作指南》（體反興奮劑字〔2021〕584號(hào)），規(guī)定了蛋白同化制劑、β-激動(dòng)劑、β-阻斷劑、糖皮質(zhì)激素類、刺激劑以及利尿劑和掩蔽劑6個(gè)大類的48種物質(zhì)作為食品和營(yíng)養(yǎng)品中重點(diǎn)監(jiān)控的食源性興奮劑，為確定食源性興奮劑防控清單提供了重要的指導(dǎo)方向。同時(shí)由于肉制品等動(dòng)物性食品中的興奮劑除了動(dòng)物自身由于內(nèi)源性代謝產(chǎn)生之外，更主要來源于動(dòng)物養(yǎng)殖過程中使用的藥物殘留或者在動(dòng)物養(yǎng)殖過程中使用的禁用藥物，因此，基于GB 31650—2019《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)食品中獸藥最大殘留限量》和農(nóng)業(yè)農(nóng)村部第250號(hào)等系列公告中動(dòng)物性食品獸藥的禁止使用和相關(guān)限量規(guī)定，從動(dòng)物性食品獸藥使用角度確定食源性興奮劑種類具有重要意義。

本文通過對(duì)我國(guó)獸藥使用規(guī)定中禁限用獸藥種類與WADA禁用清單中興奮劑種類的相關(guān)性分析，梳理動(dòng)物性食品中食源性興奮劑的來源、種類及性質(zhì)，為確定食源性興奮劑清單，加強(qiáng)重大體育賽事供應(yīng)食品中食源性興奮劑的監(jiān)測(cè)與防控工作提供參考。

1 我國(guó)動(dòng)物性食品中禁限用獸藥的相關(guān)規(guī)定

我國(guó)現(xiàn)行有效的禁限用獸藥包括GB 31650—2019《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 食品中獸藥最大殘留限量》規(guī)定的限用獸藥及農(nóng)業(yè)農(nóng)村部第250號(hào)等系列公告規(guī)定的禁用獸藥，共計(jì)358種，我國(guó)禁限用獸藥種類分布如圖1所示。

圖1 我國(guó)禁限用獸藥種類分布圖Fig. 1 Classification of banned and restricted veterinary drugs in China

1.1 限用規(guī)定

GB 31650—2019《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 食品中獸藥最大殘留限量》規(guī)定了267種允許使用的獸藥，包括已批準(zhǔn)動(dòng)物性食品中最大殘留限量規(guī)定的獸藥104種；允許用于食品動(dòng)物，但不需要制定殘留限量的獸藥154種；允許用作治療，但不得在動(dòng)物性食品中檢出的獸藥9種。

1.1.1 動(dòng)物性食品中規(guī)定最大殘留限量的獸藥種類

如表1所示，這類獸藥主要包括抗生素類、抗菌藥類、抗寄生蟲藥類、糖皮質(zhì)激素類藥等類別。

表1 具有動(dòng)物性食品中最大殘留限量規(guī)定的獸藥種類Table 1 Classification and therapeutic effects of veterinary drugs in animal-derived foods for which maximum residue limits have been set

1.1.2 允許用于食品動(dòng)物，但不需要制定殘留限量的獸藥

如表2所示，這類獸藥主要包括抗生素類、抗菌藥類、抗寄生蟲藥類、激素類藥、刺激類藥、利尿類藥、抗貧血類藥等類別。

表2 允許用于食品動(dòng)物，但不需要指定殘留限量的獸藥種類分布Table 2 Classification and therapeutic effects of veterinary drug species permitted for use in food animals without specified residue limits

1.1.3 允許用作治療，但不得在動(dòng)物性食品中檢出的獸藥種類

該類獸藥有精神鎮(zhèn)靜類藥品氯丙嗪、地西泮、賽拉嗪；抗厭氧菌和抗原蟲藥地美硝唑；激素類藥苯甲酸雌二醇、苯丙酸諾龍、丙酸睪酮；驅(qū)蟲藥潮霉素B及抗生素和抗原蟲藥甲硝唑。

1.2 我國(guó)動(dòng)物性食品中禁用獸藥的規(guī)定

農(nóng)業(yè)農(nóng)村部相繼發(fā)布了公告第250號(hào)《食品動(dòng)物中禁止使用的藥品及其他化合物清單》及原農(nóng)業(yè)部公告第176號(hào)《禁止在飼料和動(dòng)物飲用水中使用的藥物品種目錄》、第1519號(hào)《禁止在飼料和動(dòng)物飲水中使用的物質(zhì)》、第2292號(hào)《禁止在食品動(dòng)物中使用洛美沙星等4種原料藥的各種鹽、酯及各種制劑的公告》、第2428號(hào)《關(guān)于停止硫酸黏菌素用于動(dòng)物促生長(zhǎng)的公告》、第2583號(hào)《禁止非潑羅尼及相關(guān)制劑用于食品動(dòng)物的公告》、第2638號(hào)《關(guān)于停止在食品動(dòng)物中使用喹乙醇、氨苯胂酸、洛克沙胂等3種獸藥的公告》相關(guān)公告7 項(xiàng)。涉及β-興奮劑類及其鹽、酯、激素類（性激素、類固醇激素、蛋白同化激素）等6個(gè)大類91種禁用獸藥種類（表3）。

表3 動(dòng)物性食品中禁用獸藥種類Table 3 Prohibited veterinary drugs in animal-derived foods

2 《WADA禁用清單國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（2021年）》相關(guān)規(guī)定

WADA自2004年開始發(fā)布興奮劑禁用清單，至今已發(fā)布18版。最新的興奮劑禁用清單為《WADA禁用清單國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（2021年）》，該標(biāo)準(zhǔn)于2020年9月30日發(fā)布。其中包括“禁用物質(zhì)”“監(jiān)控程序”和“禁用方法”三部分內(nèi)容。其中“禁用物質(zhì)”主要規(guī)定了WADA禁用的11個(gè)大類315種興奮劑物質(zhì)，“監(jiān)控程序”主要規(guī)定了未在禁用清單中列舉但有潛在可能被濫用的物質(zhì)名單，通過對(duì)該類物質(zhì)監(jiān)控，為今后修訂禁用清單提供依據(jù)?！敖梅椒ā敝饕侵高\(yùn)動(dòng)員采用某些禁用手段來達(dá)到提高運(yùn)動(dòng)能力的目的，包括篡改血液和血液成分、化學(xué)和物理篡改、基因和細(xì)胞興奮劑等，不作為本文討論的重點(diǎn)。

2.1 禁用物質(zhì)

“禁用物質(zhì)”包括所有場(chǎng)合禁用的物質(zhì)、賽內(nèi)禁用的物質(zhì)以及特殊項(xiàng)目禁用的物質(zhì)?！禬ADA禁用清單國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（2021年）》中將禁用物質(zhì)分為11個(gè)大類315種，同時(shí)禁用物質(zhì)的其他相似化學(xué)結(jié)構(gòu)或相似生物作用的物質(zhì)也被禁用。11個(gè)大類包括S0.未獲批準(zhǔn)的物質(zhì)、S1.蛋白同化制劑、S2.肽類激素、生長(zhǎng)因子、相關(guān)物質(zhì)和模擬物；S3.β-激動(dòng)劑、S4.激素及代謝調(diào)節(jié)劑、S5.利尿劑和掩蔽劑、S6.刺激劑、S7.麻醉劑、S8.大麻（酚）類、S9.糖皮質(zhì)激素及P1.β-阻斷劑。《WADA禁用清單國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（2021年）》公布的興奮劑相關(guān)信息如表4所示，種類占比分布如圖2所示。

表4 《WADA禁用清單國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（2021年）》公布的興奮劑Table 4 Doping in the World Anti-Doping Code Prohibited List 2021

圖2 WADA規(guī)定（2021）禁用物質(zhì)種類分布Fig. 2 Classification of doping in the WADA regulations (2021)

2.2 監(jiān)控程序

“監(jiān)控程序”是根據(jù)《世界反興奮劑條例》（條款4.5）而建立的。WADA每年針對(duì)禁用清單外的物質(zhì)建立監(jiān)控程序，這些物質(zhì)可能有一定的濫用風(fēng)險(xiǎn)，并以此發(fā)現(xiàn)體育運(yùn)動(dòng)中藥物濫用的趨勢(shì)。2021年監(jiān)控程序涉及的物質(zhì)如表5所示。

表5 《WADA禁用清單國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（2021年）》監(jiān)控程序物質(zhì)列表Table 5 List of doping included in the WADA 2021 Monitoring Program

3 食源性興奮劑種類對(duì)比分析

運(yùn)用Python的第三方函數(shù)庫對(duì)比算法對(duì)我國(guó)現(xiàn)行有效的限用獸藥種類規(guī)定以及WADA“禁用物質(zhì)”清單進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)WADA“禁用物質(zhì)”清單中蛋白同化制劑、β-激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素類、刺激劑、利尿劑和掩蔽劑以及肽類激素6個(gè)大類33種物質(zhì)與GB 31650—2019及農(nóng)業(yè)農(nóng)村部相關(guān)公告中規(guī)定的獸藥種類重復(fù)（表6）。其中屬于我國(guó)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部禁用藥物的種類有群勃龍、諾龍、克侖特羅等21種蛋白同化制劑和β-激動(dòng)劑類興奮劑藥物；屬于允許使用但不得檢出的限用獸藥種類有諾龍和睪酮2種蛋白同化制劑類興奮劑藥物；屬于允許使用但明確使用限量的限用獸藥種類有士的寧、倍他米松、地塞米松3種刺激劑和糖皮質(zhì)激素類興奮劑藥物；屬于允許使用，但不設(shè)限量要求的限用獸藥種類有絨促性素、促黃體生成素、右旋糖酐、甘露醇、氫氯噻嗪、腎上腺素、可的松、氫化可的松8種興奮劑藥物。各分類類別占比如圖3、4所示。

表6 WADA規(guī)定（2021年）禁用物質(zhì)與我國(guó)禁限用獸藥的種類分析Table 6 List of prohibited substances in WADA regulations (2021) and prohibited and restricted veterinary drugs in China

續(xù)表6

基于上述分析，對(duì)國(guó)家體育總局反興奮劑中心《大型賽事食源性興奮劑防控工作指南》（體反興奮劑字〔2021〕584號(hào)）中食品和營(yíng)養(yǎng)品中重點(diǎn)監(jiān)控的食源性興奮劑種類同時(shí)進(jìn)行分析比對(duì)，發(fā)現(xiàn)國(guó)家體育總局反興奮劑中心規(guī)定的55種食源性興奮劑清單中有蛋白同化制劑、β-激動(dòng)劑、β-阻斷劑、利尿劑和掩蔽劑、刺激劑、糖皮質(zhì)激素類、激素及代謝調(diào)節(jié)劑7個(gè)大類46種藥物與WADA禁用清單中規(guī)定的興奮劑種類相同；有蛋白同化制劑、β-激動(dòng)劑、利尿劑和掩蔽劑、刺激劑、糖皮質(zhì)激素類5個(gè)大類25種藥物與農(nóng)業(yè)農(nóng)村部禁限用獸藥種類相同；與WADA禁用藥物和農(nóng)業(yè)農(nóng)村部禁限用獸藥種類均相同的有蛋白同化制劑、β-激動(dòng)劑、利尿劑和掩蔽劑、刺激劑、糖皮質(zhì)激素類5個(gè)大類19種興奮劑（表7）。GB 31650—2019“允許使用，無需制定殘留限量的獸藥”中的絨促性素、促黃體生成素、右旋糖酐、甘露醇、匹莫林、士的寧、福莫特羅等未列入國(guó)家體育總局反興奮劑中心規(guī)定的55種食源性興奮劑清單。

圖3 WADA禁用物質(zhì)與我國(guó)禁限用獸藥重復(fù)種類對(duì)比結(jié)果Fig. 3 Comparison of types of WADA banned substances with those of banned and restricted veterinary drugs in China

圖4 重復(fù)獸藥種類占據(jù)我國(guó)禁限用獸藥種類情況Fig. 4 Shared veterinary drugs relative to prohibited and restricted veterinary drugs in China

表7 《大型賽事食源性興奮劑防控工作指南》食源性興奮劑種類Table 7 List of Types of Food-Derived Doping in Guidelines for the Prevention and Control of Food-Derived Doping in Large-Scale Competitions

續(xù)表7

續(xù)表7

4 基于對(duì)比分析結(jié)果的食源性興奮劑種類研究

由于食品鏈條復(fù)雜多樣，在食品全鏈條下導(dǎo)致興奮劑殘留的環(huán)節(jié)也較多，未知性和不確定性也較大，這為分析和確認(rèn)來源于食品中的興奮劑種類帶來了很大的難度?；谏鲜鱿嚓P(guān)性分析結(jié)果和大型賽事食源性興奮劑防控要求，圍繞獸藥使用情況，本研究對(duì)影響因素進(jìn)行分析，為研究確定食源性興奮劑種類提供參考依據(jù)。

4.1 需要具體分析允許使用但不限定殘留限量的獸藥種類

由于部分獸藥種類或成分為動(dòng)物體內(nèi)天然存在，或按照規(guī)定使用不會(huì)在動(dòng)物性食品中造成殘留，或殘留量不致造成食品安全危害，因此我國(guó)GB 31650—2019對(duì)154種獸藥提出了允許使用但不限定殘留限量的使用規(guī)定。通過對(duì)比分析，其中絨促性素、促黃體生成素、右旋糖酐、甘露醇、匹莫林、士的寧、福莫特羅等獸藥與WADA禁用清單重合。因此，一些在動(dòng)物體內(nèi)天然存在或者會(huì)在動(dòng)物體內(nèi)殘留的獸藥種類或成分就可能具有引發(fā)食源性興奮劑陽性的風(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)于不會(huì)在動(dòng)物性食品中造成殘留的獸藥種類或成分，如發(fā)生興奮劑陽性案例時(shí)，即需要考慮運(yùn)動(dòng)員服用藥物的可能性，而不能簡(jiǎn)單地全部判定為食源性興奮劑導(dǎo)致的陽性。

4.2 需要持續(xù)監(jiān)控被我國(guó)列入禁用清單或者停止使用名錄的獸藥種類

隨著對(duì)于部分獸藥毒性和功效認(rèn)識(shí)的不斷深入，世界各國(guó)對(duì)于獸藥紛紛采用制定禁用清單或者停止使用等方式加強(qiáng)獸藥管理。但禁用獸藥或被納入停止使用名錄的獸藥往往由于具有促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)、提高瘦肉率、提高飼料利用率等特點(diǎn)，且在禁用或停止使用之前具有一定的使用史，在實(shí)際動(dòng)物養(yǎng)殖環(huán)節(jié)中仍具有較高的非法使用風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)興奮劑陽性案例分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果，該類物質(zhì)如克侖特羅即是食源性興奮劑檢測(cè)陽性的重災(zāi)區(qū)。因此需要持續(xù)加強(qiáng)對(duì)于該類獸藥的監(jiān)控，以避免由于動(dòng)物養(yǎng)殖過程中違法添加禁用清單和停止使用名錄中的獸藥而導(dǎo)致食品中食源性興奮劑殘留的情況。

4.3 需要持續(xù)跟蹤新審批獸藥的性質(zhì)與興奮劑類藥物的相關(guān)性

根據(jù)我國(guó)《獸藥管理?xiàng)l例》和《獸藥注冊(cè)辦法》規(guī)定，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部按要求對(duì)于新的獸藥進(jìn)行審批。在這些新批準(zhǔn)的獸藥中就曾出現(xiàn)過WADA禁用興奮劑藥物。如潑尼松龍（Prednisolone）為WADA禁用清單中的S9.糖皮質(zhì)激素類，在農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第355號(hào)中規(guī)定了該化合物的每日允許攝入量、最高殘留限量標(biāo)準(zhǔn)為牛的肌肉和脂肪中最大殘留限量4 μg/kg；牛的肝臟和腎臟中最大殘留限量10 μg/kg；牛奶中最大殘留限量6 μg/kg。因此，在后續(xù)的研究工作中需加強(qiáng)對(duì)于通過審批獸藥種類的關(guān)注，尤其是針對(duì)與興奮劑類藥物具有相同功效的新審批獸藥，應(yīng)及時(shí)制定檢驗(yàn)方法，加強(qiáng)對(duì)于該類獸藥用于運(yùn)動(dòng)員供餐食品的嚴(yán)格把關(guān)。

4.4 需要及時(shí)梳理非法添加使用獸藥清單

由于市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，受利益的驅(qū)使，存在一些廠家向獸藥或飼料中添加限用規(guī)定之外的藥物或化合物，以達(dá)到提高產(chǎn)品療效的目的。被添加的化合物（如激素類藥物以及人用藥在獸藥或飼料中的非法使用）往往與興奮劑類藥物具有類似的功效，此種行為不僅擾亂了市場(chǎng)秩序，給畜禽產(chǎn)品帶來了極大的安全隱患，更為運(yùn)動(dòng)員帶來了極大的威脅，極易導(dǎo)致誤服食源性興奮劑的陽性風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要加強(qiáng)關(guān)注非法添加使用獸藥的情況，尤其是針對(duì)與興奮劑類藥物具有相同功效藥物的非法添加行為，要予以重點(diǎn)防控。

4.5 需要特別關(guān)注化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物作用類似的藥物種類

WADA禁用清單明確指出，除了所列舉的315種禁用清單物質(zhì)之外，其他具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)或相似生物作用的物質(zhì)仍需被重點(diǎn)關(guān)注。在《大型賽事食源性興奮劑防控工作指南》（體反興奮劑字〔2021〕584號(hào)）中涉及多種此類物質(zhì)，如萊克多巴胺、西馬特羅等，應(yīng)運(yùn)用高分辨質(zhì)譜分析，加強(qiáng)化合物結(jié)構(gòu)篩查分析等技術(shù)手段，進(jìn)一步擴(kuò)大針對(duì)此類藥物的監(jiān)測(cè)范圍，做好積極主動(dòng)的應(yīng)對(duì)措施。

5 結(jié) 語

食源性興奮劑是重大體育賽事食品安全防控的重點(diǎn)。為了做好食源性興奮劑防控工作，需要隨時(shí)跟蹤國(guó)內(nèi)外關(guān)于食源性興奮劑以及在動(dòng)物性食品中禁限用藥物的最新標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定，時(shí)刻關(guān)注國(guó)內(nèi)外運(yùn)動(dòng)員藥檢陽性案例，持續(xù)更新并進(jìn)一步完善食源性興奮劑的控制清單，大力開展食品中食源性興奮劑的檢測(cè)方法研究，為我國(guó)大型賽事食源性興奮劑防控工作提供技術(shù)支撐。