孕早期血清25羥維生素D水平對子癇前期的預(yù)測價值

李雪芹，黎婷婷，許 鵬

(重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 萬州 404000)

子癇前期(pre-eclampsia，PE)是妊娠20周后孕婦出現(xiàn)高血壓病并伴有蛋白尿，或不伴有蛋白尿但有心、肺、肝、腎等重要臟器或血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的異常，進(jìn)而導(dǎo)致胎盤-胎兒受累等表現(xiàn)的疾病，是妊娠高血壓疾病的常見類型[1-2]。有報道顯示：在全世界范圍內(nèi)該病的發(fā)病率為2%～8%，國內(nèi)發(fā)病率為1.92%，全世界每年約有6萬孕產(chǎn)婦因PE而死亡[3]。目前對于該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，普遍認(rèn)為可能與遺傳、免疫耐受失衡、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷有關(guān)。維生素D狀態(tài)的最佳生物標(biāo)志物是血清25-羥基維生素D[25-hydroxy-vitamin D，25(OH)D]，其代表鈣和骨的代謝狀態(tài)，并與體脂肪、血糖控制、脂質(zhì)代謝和血壓呈負(fù)相關(guān)。有調(diào)查顯示國內(nèi)80%的孕婦存在維生素D不足的情況，北方地區(qū)尤為嚴(yán)重[4-5]。越來越多的證據(jù)顯示維生素D缺乏與妊娠期糖尿病、流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生相關(guān)[6]。雖然有研究證實(shí)孕早期及孕中晚期25(OH)D水平均與PE發(fā)生相關(guān)[7]，但關(guān)于孕早期25(OH)D水平能否作為PE的預(yù)測指標(biāo)目前尚無定論，因此本研究旨在通過分析孕早期25(OH)D水平對PE的預(yù)測價值，以期為該病的早期預(yù)測提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2018年2月至2020年1月在重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院進(jìn)行產(chǎn)前檢查的1 086例孕婦進(jìn)行研究，孕婦均知情同意，本研究已通過醫(yī)院倫理審查。納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕周在8～13+6周的單胎產(chǎn)婦；②在我院定期產(chǎn)檢；③行25(OH)D檢測；④在我市居住2年以上；⑤年齡在35歲以下，身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)<24kg/m2；⑥神志清醒，可配合進(jìn)行相關(guān)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)產(chǎn)婦；②妊娠期合并高血壓、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病者；③妊娠期糖尿病患者；④在25(OH)D檢測前未補(bǔ)充維生素D。參照《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[8]中PE的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，共有75例孕婦被診斷為PE，作為觀察組，在剩余的1 011例健康孕婦中根據(jù)年齡(±1歲)、末次月經(jīng)時間(±2周)按1∶2的原則進(jìn)行匹配，選擇150例健康孕婦作為對照組。

1.2方法

①25(OH)D水平檢測方法：在孕8～13+6周抽取調(diào)查對象空腹外周靜脈血2mL，以3 000r/min離心15min后分離血清，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法對孕婦25(OH)D水平進(jìn)行檢測，試劑盒購于德國羅氏診斷試劑有限公司，操作均由專業(yè)人員嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行。②根據(jù)孕20周后孕婦的血壓及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果將觀察組分為輕度PE組和重度PE組。其中血壓≥140/90mmHg、尿蛋白≥0.3g/24h或隨機(jī)尿蛋白(+)者為輕度PE；血壓≥160/110mmHg、尿蛋白≥2.0g/24h或隨機(jī)尿蛋白(++)，血清肌酐>106μmol/L，血小板<100×109L為重度PE[8]。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1觀察組和對照組孕婦一般情況及25(OH)D水平比較

觀察組和對照組孕婦的年齡、入組時孕周及BMI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組孕婦的收縮壓、舒張壓、24h尿蛋白定量均高于對照組，25(OH)D水平低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 觀察組和對照組孕婦一般情況及25(OH)D水平比較

2.2輕度PE組和重度PE組患者一般情況及25(OH)D水平比較

輕度PE組、重度PE組患者的年齡、入組時孕周及BMI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。重度PE組患者的收縮壓、舒張壓、24h尿蛋白定量均高于輕度PE組，25(OH)D水平低于輕度PE組(P<0.05)，見表2。

表2 輕度PE組和重度PE組患者一般情況及25(OH)D水平比較

2.3 PE患者25(OH)D水平與血壓、24h尿蛋白定量的相關(guān)性分析

PE患者的25(OH)D水平與血壓、24h尿蛋白定量的相關(guān)性分析結(jié)果顯示：25(OH)D水平與血壓、24h尿蛋白定量均呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系(r值分別為-0.618、-0.753、-0.624，P<0.05)，見表3。

表3 PE患者的25(OH)D水平與血壓、24h尿蛋白定量

2.4 25(OH)D水平對PE預(yù)測價值的ROC分析

ROC曲線顯示，25(OH)D水平預(yù)測PE的截斷值為24.03μg/L，敏感度為88.0%，特異性為82.0%，曲線下面積(area under the cure，AUC)為0.864，95%CI為0.811～0.916，P<0.05，見圖1。

3討論

3.1孕早期預(yù)測PE的價值

PE是臨床上常見的妊娠期并發(fā)癥，目前關(guān)于PE的發(fā)病機(jī)制有多種假說，其中兩階段假說較完整地解釋了PE的發(fā)生、發(fā)展過程，該假說將PE分為臨床前期與臨床期，臨床前期主要是由于遺傳、環(huán)境等因素導(dǎo)致胎盤淺著床，但此時孕婦尚無任何臨床表現(xiàn)；臨床期則是因?yàn)樘ケP血流灌注量下降導(dǎo)致胎盤的缺血缺氧，引起大量胎盤因子釋放進(jìn)入母體血液循環(huán)中，導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮損傷而引起PE的各種臨床癥狀[9-10]。目前臨床上多根據(jù)孕婦在孕20周后的臨床表現(xiàn)對PE進(jìn)行診斷，若能在孕早期進(jìn)行預(yù)測并針對性地采取干預(yù)措施將有助于降低PE的發(fā)生率。

3.2孕早期25(OH)D水平下降對PE的影響

維生素D是脂溶性維生素的一種，主要以維生素D2、D3的形式存在，維生素D2主要存在于植物體內(nèi)，維生素D3則主要存在于高級動物中，由皮膚中7-脫羥膽固醇經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)化而來或由食物中獲取[11]。維生素D3本身無活性，經(jīng)二次羥基化后可產(chǎn)生25(OH)D，多項(xiàng)研究證實(shí)25(OH)D在調(diào)節(jié)鈣磷代謝、骨質(zhì)礦化方面具有重要的作用，另外25(OH)D還參與免疫調(diào)控、細(xì)胞增殖等過程[12]。本研究結(jié)果顯示觀察組孕婦的25(OH)D水平低于對照組且25(OH)D水平隨著PE嚴(yán)重程度的加重而降低，與相關(guān)研究結(jié)果一致[13]。在妊娠過程中隨著胎兒的生長發(fā)育，其對鈣的需求量也明顯增加，可導(dǎo)致母體出現(xiàn)一系列的代償性生理活動以促進(jìn)母體對食物中鈣離子的吸收并向胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)，此過程可引起母體中25(OH)D水平下降。正常狀況下，孕早期滋養(yǎng)層細(xì)胞胎盤中可通過局部作用及旁分泌作用而儲存25(OH)D，25(OH)D并與維生素D受體結(jié)合后作用于血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)啟動子，從而增加血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF的表達(dá)。當(dāng)25(OH)D水平下降時可導(dǎo)致VEGF合成量較少，影響了子宮螺旋動脈的重鑄而引起胎盤淺著床，最終引起PE[14]。

3.3 PE患者25(OH)D水平與血壓、24h尿蛋白定量的相關(guān)性

相關(guān)性分析結(jié)果顯示： PE患者的25(OH)D水平與血壓、24h尿蛋白定量均呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。關(guān)于25(OH)D水平對PE患者血壓的影響可能與以下幾方面因素有關(guān)[15-16]：①25(OH)D可抑制腎上腺素基因的轉(zhuǎn)錄，對腎素-血管緊張素系統(tǒng)起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，當(dāng)25(OH)D水平下降可使腎素-血管緊張素分泌增加而引起病理性的血壓升高；②25(OH)D水平的大幅度下降還可引起繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)，導(dǎo)致甲狀旁腺激素水平的升高而增強(qiáng)血管平滑肌的緊張性，引起動脈粥樣硬化而升高血壓；③25(OH)D缺乏還與胰島素抵抗及代謝綜合征的發(fā)生密切相關(guān)，當(dāng)25(OH)D水平明顯下降時可導(dǎo)致胰島素抵抗增強(qiáng)而引起血壓升高。24h尿蛋白定量是PE患者腎功能損害的檢測指標(biāo)，關(guān)于25(OH)D水平對PE患者24h尿蛋白定量的影響機(jī)制可能與25(OH)D可修補(bǔ)Ca2+依賴性K+通道而調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)，PE患者的腎損害與局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)密切相關(guān)。25(OH)D缺乏還可引起腎小管局部血管緊張素Ⅱ水平升高而導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維增生等后續(xù)效應(yīng)，使腎小管的重吸收作用受損[17]。另外，25(OH)D水平下降還可加速動脈粥樣硬化而累及腎臟組織，可引起腎小球前血管結(jié)構(gòu)及功能出現(xiàn)異常而影響其濾過功能，使尿蛋白量升高[18]。

3.4 25(OH)D水平對PE的預(yù)測價值

25(OH)D水平預(yù)測PE的截斷值為24.03μg/L，敏感度為88.0%，特異性為82.0%，AUC為0.864，95%CI為0.811～0.916(P<0.05)，提示孕早期25(OH)D水平預(yù)測PE具有較高的敏感性與特異性。25(OH)D對PE的影響除前文闡述的機(jī)制外，還可能與以下幾方面原因有關(guān)[19-20]：①25(OH)D缺乏一方面可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)而使血管內(nèi)皮細(xì)胞受累，另外還可通過減少維生素D受體及1-α羥化酶等分子機(jī)制，引起血管內(nèi)皮功能受損，最終導(dǎo)致PE；②25(OH)D還直接或間接地參與細(xì)胞增殖、分化，當(dāng)維生素D受體減少時，25(OH)D調(diào)控HOA 10等著床相關(guān)靶基因的表達(dá)減少，維生素D的免疫抑制作用受限導(dǎo)致細(xì)胞移植耐受作用減弱而增加PE發(fā)生的風(fēng)險；③分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)維生素D受體基因rs 2228570多態(tài)性與PE的發(fā)生風(fēng)險具有較高的相關(guān)性，該多態(tài)性位點(diǎn)是維生素D受體基因的起始密碼子，此位點(diǎn)發(fā)生改變則可引起維生素D受體基因翻譯起始點(diǎn)的改變從而影響其結(jié)構(gòu)的改變，這將影響25(OH)D的正常生物學(xué)效應(yīng)而增加PE的發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，PE患者孕早期25(OH)D水平低于健康產(chǎn)婦，且25(OH)D水平隨著PE程度的增加而降低，PE患者的25(OH)D水平與其血壓、24h尿蛋白定量均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，孕早期25(OH)D預(yù)測PE的截斷值為24.03μg/L。