血清膜聯(lián)蛋白A1在早發(fā)急性心肌梗死患者中的診斷價(jià)值

梁 瀟 陳多學(xué) 江榮炎 劉 祥

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)發(fā)病有年輕化趨勢(shì)，≤40歲是早發(fā)AMI較常見(jiàn)的年齡界限[1]。早發(fā)AMI患者與中老年AMI患者的危險(xiǎn)因素、發(fā)病特征和臨床結(jié)局往往不同[2]，可表現(xiàn)出非特異性癥狀，起病急、預(yù)后差。傳統(tǒng)標(biāo)志物肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)作為早發(fā)AMI的診斷指標(biāo)具有一定局限性，可能出現(xiàn)漏診情況[3]。AnxA1是一種抗炎蛋白，在調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)和組織修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。AnxA1水平升高與心力衰竭患者更差的心功能相關(guān)，有成為心力衰竭患者預(yù)后標(biāo)志物的潛力[4]。亦有多項(xiàng)臨床研究[5-7]報(bào)道，高水平AnxA1與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)，并對(duì)病情嚴(yán)重程度具有提示意義。本研究擬分析血清AnxA1水平與早發(fā)AMI患者冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的相關(guān)性，并判斷其能否作為早發(fā)AMI的診斷標(biāo)志物。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2021年12月就診于亳州市人民醫(yī)院心內(nèi)科的早發(fā)AMI患者(年齡≤40歲)107例，并根據(jù)臨床診斷分為ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)組(n=68)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)組(n=39)，選擇40例同期冠狀動(dòng)脈造影或冠脈CT檢查正常且無(wú)冠心病及心力衰竭病史者(年齡≤40歲)作為對(duì)照組(n=40)。根據(jù)第4版心肌梗死國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]納入STEMI和NSTEMI患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①基線(xiàn)資料不全者；②嚴(yán)重肝腎功能障礙者；③急慢性感染性疾病急性發(fā)作者；④惡性腫瘤者；⑤重癥心肌炎者；⑥心力衰竭者；⑦甲狀腺功能亢進(jìn)者。與對(duì)照組相比，STEMI組和NSTEMI組中男性、吸煙史、飲酒史和高脂血癥的占比較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。STEMI組和NSTEMI組患者性別、吸煙史、飲酒史、高脂血癥、年齡、高血壓史及糖尿病史差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 3組對(duì)象基線(xiàn)資料比較

1.2 血清收集測(cè)定 入院次日清晨收集患者空腹肘靜脈血約5 mL，室溫下靜置1 h后，在3 000 r/min、4 ℃條件下離心10 min收集血清，-80 ℃保存?zhèn)溆?。?shí)驗(yàn)室常規(guī)檢測(cè)血清cTnI和B型利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平；并采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清AnxA1水平，試劑盒購(gòu)自上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)有限公司。

1.3 研究?jī)?nèi)容 比較3組對(duì)象血清cTnI、BNP和AnxA1水平；分析血清AnxA1水平與STEMI、NSTEMI組患者冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)相關(guān)性；評(píng)估AnxA1對(duì)早發(fā)AMI患者的診斷價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 3組對(duì)象血清cTnI、BNP、AnxA1水平的比較 STEMI組、NSTEMI組對(duì)象血清cTnI、BNP及AnxA1水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。cTnI在STEMI組患者血清中的表達(dá)水平高于NSTEMI組(P<0.05)，AnxA1在STEMI組患者血清中的表達(dá)水平低于NSTEMI組(P<0.05)，STEMI組與NSTEMI組間BNP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組對(duì)象血清cTnI、BNP及AnxA1水平的比較

2.2 早發(fā)AMI患者血清AnxA1水平與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)相關(guān)性分析 STEMI組和NSTEMI組中的雙支冠狀動(dòng)脈病變者血清AnxA1水平高于單支冠狀動(dòng)脈病變者(P<0.05)，且多支冠狀動(dòng)脈病變者高于雙支冠狀動(dòng)脈病變者(P<0.05)。見(jiàn)表3。此外，Spearman相關(guān)性分析顯示，血清AnxA1水平與STEMI患者(r=0.813，P<0.001)、NSTEMI患者(r=0.832，P<0.001)冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)均呈正相關(guān)。見(jiàn)圖1。

表3 不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)患者血清AnxA1水平比較

注：A為急性ST段抬高型心肌梗死組；B為急性非ST段抬高型心肌梗死組。

2.3 血清AnxA1水平對(duì)早發(fā)AMI患者的診斷性能分析 ROC曲線(xiàn)分析顯示，血清AnxA1水平診斷早發(fā)AMI的AUC為0.872(95%CI：0.803～0.941，P<0.001)，截?cái)嘀禐?.002 μg/mL，對(duì)應(yīng)的靈敏度為94.39%，特異度為70.00%。AnxA1鑒別STEMI和NSTEMI的AUC為0.690(95%CI：0.585～0.783，P=0.003)，截?cái)嘀禐?.275 8 μg/mL，對(duì)應(yīng)的靈敏度為70.00%，特異度為68.90%。見(jiàn)圖2。

注：A為AnxA1診斷對(duì)照和早發(fā)AMI的ROC曲線(xiàn)；B為AnxA1鑒別診斷STEMI和NSTEMI的ROC曲線(xiàn)。

3 討論

與中老年AMI患者相比，吸煙史、血脂代謝異常、家族史和肥胖是早發(fā)AMI患者的重要特征[9]。診斷方面，早發(fā)AMI與中老年AMI患者類(lèi)似，主要依賴(lài)于心肌肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶[10]。然而，這些傳統(tǒng)標(biāo)志物診斷早發(fā)AMI時(shí)仍存在特異性及敏感性低等局限性。尋找新的標(biāo)志物對(duì)早發(fā)AMI的診斷至關(guān)重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)AMI患者血清AnxA1水平高于對(duì)照組，并與早發(fā)AMI患者的冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)呈正相關(guān)，提示AnxA1水平可能反映早發(fā)AMI患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度。AnxA1作為一種應(yīng)激蛋白，抑制機(jī)體過(guò)度的炎癥反應(yīng)。生理?xiàng)l件下存在于細(xì)胞質(zhì)中，AMI發(fā)生后，AnxA1基因及蛋白表達(dá)上調(diào)，并被細(xì)胞排出，釋放到循環(huán)中對(duì)抗AMI誘發(fā)的炎癥反應(yīng)。這一機(jī)制可能解釋了血清AnxA1水平指示早發(fā)AMI患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的特性，AMI病變程度越重，機(jī)體應(yīng)激產(chǎn)生的循環(huán)AnxA1水平越高。進(jìn)一步的ROC曲線(xiàn)分析顯示，血清AnxA1診斷早發(fā)AMI的AUC為0.872，截?cái)嘀禐?.002 μg/mL，對(duì)應(yīng)的靈敏度為94.39%，特異度為70.00%，提示AnxA1可能成為診斷早發(fā)AMI的一種重要生物標(biāo)志物。此外，早發(fā)AMI患者中NSTEMI組血清AnxA1水平高于STEMI組，且AnxA1鑒別STEMI和NSTEMI的AUC為0.690，截?cái)嘀禐?.275 8 μg/mL，對(duì)應(yīng)的靈敏度為70.00%，特異度為68.90%，提示AnxA1可能具有進(jìn)一步鑒別診斷早發(fā)AMI亞型STEMI和NSTEMI的潛力。

從機(jī)制上講，炎癥反應(yīng)與AMI發(fā)生前的病理基礎(chǔ)(動(dòng)脈粥樣硬化)及發(fā)生后的心肌細(xì)胞不可逆壞死密切相關(guān)。已被證實(shí)的AMI發(fā)病機(jī)制包括鈣超載、氧化應(yīng)激、程序性細(xì)胞死亡、自噬及線(xiàn)粒體功能障礙等均可與炎癥反應(yīng)相互影響，造成惡性循環(huán)，加重心肌損傷[11]。AnxA1具有抗炎、抗血管損傷和組織修復(fù)功能，在白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和肥大細(xì)胞等多種細(xì)胞中表達(dá)。既往的研究[12]報(bào)道，AnxA1可能通過(guò)抑制白細(xì)胞的黏附和募集及炎癥介質(zhì)的釋放來(lái)保護(hù)心肌組織。一項(xiàng)研究[13]發(fā)現(xiàn)，心肌組織AnxA1在基因與蛋白水平都發(fā)生了顯著變化，提示AnxA1可能與AMI的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。此外，研究人員[14]發(fā)現(xiàn)，AnxA1的衍生肽Ac2-26可顯著降低炎癥因子水平，保護(hù)心肌組織，減少梗死面積，提示AnxA1可能是治療AMI的潛在靶點(diǎn)。Chen等[15]亦發(fā)現(xiàn)，重組AnxA1可通過(guò)調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞和炎癥細(xì)胞表型緩解心臟舒張功能障礙。總之， AnxA1與AMI的發(fā)病密切相關(guān)，并可作為AMI潛在的治療靶點(diǎn)。

綜上，早發(fā)AMI患者血清AnxA1表達(dá)水平升高，與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)存在相關(guān)性，并可能作為診斷早發(fā)AMI及區(qū)分STEMI和NSTEMI患者的潛在標(biāo)志物。但本研究為單中心研究，且樣本量較小，仍需多中心、大樣本研究進(jìn)行探索及證實(shí)。