偏頭痛患者右向左分流的發(fā)病率及右向左分流陽性對偏頭痛患者影響的調查

高星樂，孫樂球，沈媛媛，陳力宇，鄭兢

（溫州醫(yī)科大學附屬樂清醫(yī)院神經內科，浙江 樂清325600）

0 引言

偏頭痛是神經科一種常見疾病，女性中多見，男女比例約為1：3，該病嚴重影響患者生活質量，因此積極尋找偏頭痛的相關因素及早期采取干預措施，減輕患者的病痛及改善生活質量有著積極的意義。右向左分流（right-to-left shunt，RLS）是動脈與靜脈系統(tǒng)之間的異常通道，分為心外型和心內型，心外型分流包括肺動靜脈畸形、動脈導管未閉等，心內型分流包括心臟卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO），房間隔缺損、室間隔缺損等。卵圓孔未閉是最常見的先天性心臟病，在一般人群中的發(fā)病率高達27%[1]。近年來，有大量的研究表明右向左分流與腦卒中，偏頭痛，外周動脈栓塞，減壓病等疾病的風險有關，尤其是PFO與偏頭痛，特別是先兆性偏頭痛(migraine with aura，MA）存在明顯的相關性。本研究對我院門診偏頭痛患者相關危險因素進行橫斷面調查，調查偏頭痛患者RLS的發(fā)病率，及RLS陽性與偏頭痛患者疼痛程度、睡眠、情緒、顱內病變等關系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

連續(xù)收集2019年6月至2020年9月我科門診的偏頭痛患者200例，本研究經樂清市人民醫(yī)院倫理委員會批準，依據(jù)赫爾辛基宣言，所有患者均給予書面簽字同意。

（1）納入標準：①其中偏頭痛入組標準：嚴格根據(jù)2004年國際偏頭痛診斷標準[2]（ICHD-3）明確診斷的患者，包括有先兆偏頭痛(migraine with aura MA）和無先兆的偏頭痛(migraine without aura MO）；②年齡：18-65歲；③患者和家屬配合完成了c-TCD的檢查。

（2）排除標準：①已知先天性心臟病患者；②嚴重的心律失?；颊?；③因嚴重心肺疾病、感覺性失語、認知障礙等無法配合Valsalva動作者；④TCD檢查雙側顳窗透聲欠佳者；⑤嚴重顱內外血管狹窄、不能建立靜脈通道。

（3）對照組：正常人群為性別、年齡相匹配的健康志愿者，要求既往體?。簾o偏頭痛、無腦梗死、無暈厥、無嚴重的心律失常及先天性心臟病病史等病史（通過詳細詢問病史、結合臨床癥狀及頭CT、MRI等影像學方法排除）。

1.2 方法

1.2.1 基本資料采集

①自制偏頭痛患者量表內容包括：一般情況：性別、年齡、頭顱MRI；②相關量表檢查：漢密爾頓焦慮量表、漢密爾頓抑郁量表、睡眠質量指數(shù)、VAS量表、HIT-6量表；③c-TCD檢查。

1.2.2 TCD發(fā)泡試驗檢查

c-TCD檢查由我院超聲科?？芓CD醫(yī)師操作完成。

c-TCD由1999年威尼斯會議[3]中提出c-TCD檢查結果推薦標準：陽性結果判斷以10秒內出現(xiàn)微氣泡栓子信號（MB）作為陽性診斷標準。

1.3 統(tǒng)計學處理

應用SAS 14.0軟件包（http://www.stata.com; Stata Corporation, College Station, TX）進行統(tǒng)計學，對偏頭痛患者相關因素采用一般性統(tǒng)計描述，正態(tài)分布的計量資料用(±s)表示，多組間正態(tài)分布的計量資料的比較采用單因素方差分析；不同研究指標間關系的比較采用二分類非條件Logistic逐步回歸分析。所有統(tǒng)計學顯著性水平設為0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組間RLS發(fā)病率分析

本研究中，偏頭痛組RLS總發(fā)病率為40.5%，而健康對照組RLS發(fā)病率為5.33%。兩組間RLS的發(fā)病率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。另偏頭痛組中，有先兆偏頭痛組，RLS的發(fā)病率為47.62%，無先兆偏頭痛組發(fā)病率為35.34%，兩組RLS的發(fā)病率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 各組間RLS陽性率的比較(n,%)

2.2 RLS陽性與偏頭痛嚴重程度相關因素單因素分析顯示與性別、PSQI、VSA評分、HIT-6評分、HAMD評分、HAMA評分和腦白質病變有關，見表2。

表2 RLS陽性與偏頭痛嚴重程度影響因素的單因素分析

2.3 RLS陽性與偏頭痛嚴重程度的相關影響因素的Logistic多元回歸分析

以上單因素分析的可能危險因素之間可能存在較密切的聯(lián)系，有多重共線現(xiàn)象，引起混雜作用，因此采用非條件逐步Logistic回歸進行變量的篩選，以RLS結果為因變量，賦值為：0為RLS陰性，1為RLS陽性，以上述單因素分析結果中P＜0.1的因素為自變量，分別賦值為：性別，0 女性，1 男 性；PSQI：0 ≤ 7 分，1＞7 分；VAS 評 分，0：＜ 49 分，1：1-3分，2：≥ 4 分；HIT-6 評分，0：＜ 49 分，1：50-55 分，2：≥ 56 分；HAMA 評 分，0：0-7 分，1：7-13 分，2：≥ 14 分；HAMD 評 分，0：0-7 分，1：8-17 分，2：≥ 18 分；腦白質病變：0 無，1 有，引入非條件多因素Logistic 回歸分析。分析結果表明：RLS陽性，與偏頭痛患者VAS評分(OR=1.149，95 %CI=2.564-3.343)、HIT-6評分(OR=1.237，95%CI=2.039-2.535)、HAMA評分(OR=2.356，95 %CI=1.804-2.905)、PSQI評分(OR=3.935，95%CI=2.916-4.569)、腦 白 質 病變(OR=2.498，95%CI=1.401-4.050）有關，而與性別(OR=0.396，95%CI=2.617-3.085) 、HAMD評 分無關(OR=0.478，95%CI=1.617-4.796)。c-TCD陽性，偏頭痛患者其睡眠更差、VAS評分、HIT-6評分、HAMA評分更高、腦白質病變明顯。見表3。

表3 RLS陽性與偏頭痛嚴重程度的影響因素的Logistic回歸分析結果

3 討論

偏頭痛是一種常見的原發(fā)性頭痛，是嚴重影響患者生活質量的疾病，越來越多的研究表明偏頭痛和RLS之間存在著密切相關性。Del Sette M[4]等人最早報道了右向左分流與有先兆偏頭痛有關。該研究結果顯示RLS發(fā)病率為41%，而健康對照組中發(fā)現(xiàn)RLS的發(fā)病率為16%（P＜0.005），與本研究中偏頭痛患者右向左分流的總發(fā)病率為40.5%基本符合。Schwedt TJ[5]等人對偏頭痛和右向左分流兩者的雙向關系問題上進行了薈萃分析，作者發(fā)現(xiàn)，有先兆偏頭痛患者中右向左分流的發(fā)病率更高，同時右向左分流患者中有先兆偏頭痛發(fā)病率也是更高一些。在本研究中，200名偏頭痛患者中RLS的發(fā)病率為40.5%，RLS陽性對偏頭痛影響的單因素分析顯示與偏頭痛患者的性別、PSQI評分、VAS評分、HIT-6評分、HAMA評分、HAMD評分、腦白質病變有關（P＜0.05）。而多因素回歸分析顯示，RLS陽性，與偏頭痛患者PSQI評 分(OR=1.935)、VAS評 分(OR=1.549)、HIT-6評分(OR=1.237)、HAMA評分OR=1.356，)、腦白質病變(OR=2.098）等指標存在明顯的相關性（P＜0.05），而 與 性 別(OR=0.696) 、HAMD評分(OR=0.478)無關。因此研究認為，偏頭痛患者RLS陽性率高，TCD發(fā)泡試驗陽性，偏頭痛患者其睡眠更差、VAS評分、HIT-6評分、HAMA評分更高、腦白質病變明顯。與Schwedt TJ的研究結果基本一致。

偏頭痛目前其發(fā)病機制尚不十分清楚，目前最為廣泛認同的是皮質擴散抑制（Cortical Spreading Depres- sion，CSD）學說。CSD學說與TCD發(fā)泡試驗中人為給予靜脈微泡，再通過右向左分流導致偏頭痛的發(fā)生其原理基本一致。國外學者NozariA[6]等用小鼠頸動脈注射了微栓子模擬c-TCD的原理，發(fā)現(xiàn)了一部分小鼠顱內出現(xiàn)腦白質病變，而且該部分小鼠的疼痛癥狀較明顯，其結論與本研究中RLS陽性偏頭痛患者，其多因素分析中發(fā)現(xiàn)，其 VAS評分、HIT-6評分較高、腦白質病變明顯結論相一致。

此外，Stam AH[7]等認為偏頭痛與焦慮、抑郁障礙、睡眠障礙共病存在，兩者之間存在雙向關系，因為它們有著類似的解剖學基礎。但本研究發(fā)現(xiàn)，RLS陽性患者偏頭痛在單因素分析中與焦慮、抑郁患者存在顯著影響（P＜0.05），而在多因素分析中發(fā)現(xiàn)與抑郁偏頭痛患者影響不大（P＞0.05），其可能原因與抑郁患者的病例數(shù)，或者采用漢密爾頓抑郁量表可能有關系。但究竟是偏頭痛嚴重程度導致抑郁、焦慮，還是抑郁、焦慮障礙導致偏頭痛加重尚無定論。目前較為接受的觀點[8]是焦慮、抑郁障礙與頭痛之間可增加相互發(fā)病的風險。另外一項國外的調查研究顯示，通過RLS陽性與偏頭痛患者之間的嚴重程度存在因果關系[9]。其RLS陽性偏頭痛患者中睡眠質量、頭痛程度、焦慮、抑郁共病的發(fā)生均較對照組明顯，該結論與本研究的多因素分析較一致。

綜上所述，對于偏頭痛患者在門診就診中，首先需要區(qū)分是有先兆的偏頭痛還是無先兆的偏頭痛，其次對患者進行綜合分析：性別、家族史、是否有焦慮、抑郁等情緒障礙，結合VAS評分和HIT-6評分、頭顱MRI，尤其是長期患有偏頭痛的患者建議行TCD發(fā)泡試驗檢查，排除右向左的分流，這樣才有利于提高偏頭痛患者早期識別，對后期藥物選擇、減少治療費用、提高患者生活質量及依從性具有重要意義。然而，本研究也存在一定的不足和局限性。首先，納入的研究均來自單一一個研究單位溫州醫(yī)科大學附屬樂清醫(yī)院神經內科，可能存在一定的患者選擇偏倚；其中，調查分析中存在一定的主管因素，可能對結果的穩(wěn)定性產生一定的影響。因此，后續(xù)應加大樣本量進行多中心研究，同時盡量選擇多的客觀指標，提高研究的穩(wěn)定性。