不同劑量布地奈德聯(lián)合孟魯司特治療兒童支氣管哮喘療效比較*

劉小菁，陳艷艷，薛白麗

（1.海南省萬寧市婦幼保健院藥劑科，海南 萬寧 572000； 2.海南省萬寧市人民醫(yī)院兒科，海南 萬寧571500； 3.海南省文昌市人民醫(yī)院藥劑科，海南 文昌 571300）

兒童為支氣管哮喘常見發(fā)病群體，當前，我國兒童支氣管哮喘發(fā)病率呈逐年升高趨勢，威脅患兒生命健康［1?2］，治療的關鍵在于消除或減輕氣道炎癥，降低氣道高反應性，改善氣道重塑［3?4］。既往臨床多使用孟魯司特緩解臨床癥狀，改善肺功能，但療效欠佳［5］。近年來，糖皮質激素在抑制氣道炎性反應、降低氣道高反應性方面取得了一定效果，其中以布地奈德霧化吸入療效最顯著。但臨床關于不同劑量布地奈德對兒童支氣管哮喘氣道重塑的影響尚存爭議［6］，故本研究中對此展開探討，旨在為臨床用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合兒童支氣管哮喘診斷標準并確診［7］；年齡≤12歲；近30 d內無糖皮質激素類藥物、抗膽堿能藥物及長效β2受體激動劑治療史；生命體征平穩(wěn)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患兒家屬簽署知情同意書。

排除標準：合并其他過敏性疾?。淮嬖谥橇φ系K或精神疾病史；近60 d 內發(fā)生過呼吸道感染；臟器功能受損嚴重。

病例選擇與分組：選取萬寧市婦幼保健院2018 年1 月至2020 年1 月收治的支氣管哮喘患兒106 例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各53例。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n=53）Tab.1 Comparison of the children′s general data between the two groups（n=53）

1.2 方法

兩組患兒均予孟魯司特鈉片（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20130047，規(guī)格為每片10 mg）口服，每次5 mg，每日1次。對照組、觀察組患兒分別予吸入用布地奈德混懸液（AstraZeneca Pty Ltd，進口藥品注冊證號H20140475，規(guī)格為每支2 mL∶1 mg）0.5 mg、1.0 mg霧化吸入，每次12 min，每日2次。兩組均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）氣道重塑相關指標，采用SOMATOM Force 高分辨CT 測量支氣管管壁外徑（D）、內徑（L）及氣道腔面積（Ai）、氣道總橫截面面積（AO），計算氣道壁厚度（T），T=（L?D）/ 2；T占D的百分比（WT%）=T/D×100%；氣道壁面積（WA），WA=AO?Ai；氣道壁面積占氣道總橫截面積的比例（WA%），WA%=WA/AO×100%［7］。2）肺功能指標，采用肺功能儀檢測用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、呼氣峰流速（PEFR）。3）實驗室指標，采用全自動生化分析儀，以酶聯(lián)免疫吸附法測定患兒治療前后血清抗凝血酶Ⅲ（AT ?Ⅲ）、CD5抗原蛋白（CD5L）水平。

療效判定［8］：顯效，夜間不再發(fā)作，胸悶、喘息等臨床癥狀消失，每周日間藥物使用≤1次；有效，每晚發(fā)作次數(shù)≤3次，日?；顒佑幸欢ㄊ芟?，臨床癥狀減輕，每周日間藥物使用≤3 次；無效，臨床癥狀無變化，或有加重?？傆行?顯效+有效。

安全性：觀察患兒治療期間胸痛、皮疹、支氣管痙攣等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采取配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患兒臨床療效比較［例（%），n=53］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=53］

表6 兩組患兒不良反應發(fā)生情況比較［例（%），n=53］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=53］

表3 兩組患兒氣道重塑情況比較（±s，%，n=53）Tab.3 Comparison of airway remodeling between the two groups（±s，%，n=53）

表3 兩組患兒氣道重塑情況比較（±s，%，n=53）Tab.3 Comparison of airway remodeling between the two groups（±s，%，n=53）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.3 ?5）.

組別觀察組對照組t值P值WT%治療前28.82±6.51 28.79±6.06 0.024 0.980治療后22.42±4.31*25.14±4.39*3.218 0.001 WA%治療前70.49±6.06 70.48±6.05 0.008 0.993治療后60.20±5.02*66.31±5.03*6.259 0.000

表4 兩組患兒肺功能比較（±s，n=53）Tab.4 Comparison of pulmonary function between the two groups（±s，n=53）

表4 兩組患兒肺功能比較（±s，n=53）Tab.4 Comparison of pulmonary function between the two groups（±s，n=53）

組別觀察組對照組t值P值FVC（L）治療前2.11±0.42 2.09±0.46 0.233 0.815治療后3.96±0.71*2.41±0.35*14.255 0.000 FEV1（L）治療前1.39±0.51 1.45±0.63 0.538 0.591治療后2.69±0.74*1.88±0.69*5.828 0.000 PEFR（L/s）治療前3.46±1.48 3.87±1.57 1.383 0.169治療后5.08±2.08*4.22±1.11*2.655 0.009

表5 兩組患兒AT-Ⅲ和CD5L水平比較（±s，n=53）Tab.5 Comparison of AT-Ⅲand CD5L levels between the two groups（±s，n=53）

表5 兩組患兒AT-Ⅲ和CD5L水平比較（±s，n=53）Tab.5 Comparison of AT-Ⅲand CD5L levels between the two groups（±s，n=53）

組別觀察組對照組t值P值AT ?Ⅲ（μg/L）治療前458.16±20.11 457.83±20.15 0.084 0.932治療后413.25±12.06*426.98±18.47*4.531 0.000 CD5L（ng/L）治療前166.44±18.06 165.94±17.96 0.142 0.886治療后184.77±10.22*172.41±11.41*5.874 0.000

3 討論

支氣管哮喘會引起呼吸道的功能性改變，嚴重時會改變氣道結構，即為氣道重塑［9］。氣道重塑會導致機體出現(xiàn)不可逆的氣流阻塞和持續(xù)性的氣道高反應性。氣道重塑或為頑固性哮喘的病理學基礎，故及時有效、安全的干預措施對于保障支氣管哮喘患者的生活質量十分關鍵［10］。既往臨床針對支氣管哮喘患兒多給予常規(guī)化痰止咳、抗病毒藥、抗生素等治療，同時配合孟魯司特干預，但對患者氣道重塑的改善不明顯［11］。近年來，臨床多采用孟魯司特聯(lián)合布地奈德霧化吸入療法，對氣道重塑有一定改善，但后者的用藥劑量尚存爭議［12］。

本研究結果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組，表明高劑量布地奈德霧化吸入治療小兒支氣管哮喘療效較低劑量更佳。這與吳小雄等［13］的研究結果相似。究其原因，低劑量布地奈德在局部氣道處難以在較短時間內達到激活非基因途徑的有效濃度，故療效欠佳，且高劑量布地奈德可有效降低血管壁通透性，收縮氣道黏膜血管，霧化吸入時能快速緩解氣道黏膜充血性水腫，有效緩解胸悶、氣喘等臨床癥狀，提高療效。

本研究結果顯示，觀察組治療后的WT%和WA%均明顯低于對照組，提示高劑量布地奈德霧化吸入對支氣管哮喘患兒的氣道重塑有積極影響。吳曉虞等［14］的研究結果表明，重度哮喘患者的WT%及WA%均高于中、輕度哮喘患者，提示W(wǎng)T%及WA%可作為哮喘患者氣管壁增厚程度的重要觀察指標。兒童支氣管哮喘是由多種細胞及細胞組分引起的慢性氣道炎癥，氣道在炎性因子的長期刺激下，會增高氣道反應性，引起氣管出現(xiàn)特征性改變，如支氣管壁增厚等，導致氣道重塑［15］，進而加重夜間咳嗽、氣喘及胸悶等臨床癥狀。多種炎性介質、細胞因子參與了氣道重塑，且氣道重塑僅能通過形態(tài)學方法評估［16］。但也有學者提出，形態(tài)學方法雖可評估氣道重塑，但無法準確判斷支氣管壁增厚程度［17］。隨著臨床影像學技術的飛速發(fā)展，高分辨率CT 判斷支氣管壁增厚程度價值升高［18］。高劑量布地奈德霧化吸入治療有助于控制支氣管哮喘患兒的臨床癥狀，緩解氣道高反應性，有效抑制炎性因子水平，降低氣管壁增厚程度，從而改善氣道重塑。

本研究結果顯示，觀察組治療后的FVC，F(xiàn)EV1，PEFR 均明顯高于對照組，提示高劑量布地奈德霧化吸入治療可改善支氣管哮喘患兒的肺功能，與既往報道［19］相似，證實本研究結果有一定的可靠性。治療小兒支氣管哮喘應以解除氣流受限、促進肺功能恢復為主［20］。既往臨床采用孟魯司特抑制支氣管痙攣、預防氣道嗜酸性粒細胞浸潤，而高劑量布地奈德可在快速平喘的同時恢復肺功能。AT ?Ⅲ及CD5L均為小兒哮喘常見的生物標志物。AT ?Ⅲ為巨核細胞、肝臟細胞及血管內皮細胞合成的糖蛋白，參與人體凝血及抗凝作用，小兒支氣管哮喘多表現(xiàn)為慢性缺氧狀態(tài)，會損傷血管內皮細胞，引起血管內皮細胞功能紊亂，釋放大量AT ?Ⅲ。CD5L 是炎性細胞功能調節(jié)因子，能維持免疫細胞亞群的穩(wěn)定性，參與抵抗外界抗原入侵，可評估小兒支氣管哮喘病情發(fā)展及預后效果。觀察組患兒治療后的AT ?Ⅲ水平明顯低于對照組，CD5L 水平明顯高于對照組，提示高劑量布地奈德可在較短時間內提高藥物抗炎作用，抑制免疫反應，有效減少AT ?Ⅲ釋放，并提高CD5L水平，改善患者臨床癥狀，提高療效。

本研究中，觀察組不良反應發(fā)生率略高于對照組，表明高劑量布地奈德霧化吸入治療會增加不良反應發(fā)生風險，但兩組無明顯差異，或與本研究所選樣本量太小有關。研究發(fā)現(xiàn)，布地奈德不良反應發(fā)生率與用藥劑量呈正相關［21］。布地奈德為局部高效抗炎糖皮質激素類藥物，可減少過敏活性介質的釋放，抑制免疫反應，對支氣管哮喘、支氣管炎等疾病有明顯的療效，但長期使用糖皮質激素類藥物會引起皮疹、皮炎及支氣管痙攣等不良反應；且高劑量用藥會抑制下丘腦?垂體?腎上腺軸功能，增加不良反應發(fā)生風險，故臨床應用布地奈德治療小兒支氣管哮喘時，需結合患兒實際病情控制劑量，做到合理用藥。

綜上所述，高劑量布地奈德治療小兒支氣管哮喘對患兒氣道重塑有一定積極影響，可改善肺功能，提升其生活質量。但長期高劑量用藥會增加不良反應發(fā)生風險，臨床需注意。本研究也存在一定局限性，如所選樣本量過小，今后可適當擴大樣本量進行深入研究，以獲得更佳用藥方案。