婦幼醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥物警戒體系的運(yùn)行模式與實(shí)踐*

江永賢，李 根△，陳文文，葉 曦，王 飛

（1.四川省婦幼保健院，四川 成都 610041； 2.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院?成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川 成都 611731； 3.四川省成都市藥品檢驗(yàn)研究所，四川 成都 610095）

2002年，世界衛(wèi)生組織（WHO）將藥物警戒定義為，發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、認(rèn)識(shí)和預(yù)防藥品不良反應(yīng)（ADR）或其他任何與藥物相關(guān)問(wèn)題的科學(xué)研究和活動(dòng)［1］。藥物警戒較傳統(tǒng)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)范圍更廣［2?3］，旨在通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)管理的方法和理念，對(duì)藥品的全生命周期進(jìn)行監(jiān)管，保證患者的用藥安全。2019年頒布的《藥品管理法》和2021年頒布的《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》均要求建立健全藥物警戒制度，加大用藥安全監(jiān)管。醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為藥物警戒工作的主體之一應(yīng)堅(jiān)決執(zhí)行。婦女兒童作為用藥的特殊群體，用藥安全尤為重要。成都市婦女兒童中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱中心醫(yī)院）探索和構(gòu)建婦幼醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥物警戒體系，同時(shí)嘗試將從事ADR 監(jiān)管的人員轉(zhuǎn)變?yōu)槿毜挠盟幇踩鞴埽∕SO），通過(guò)結(jié)合質(zhì)控管理方法，從藥品角度、用藥行為、安全意識(shí)3個(gè)維度開(kāi)展工作，通過(guò)3 個(gè)等級(jí)的干預(yù)來(lái)實(shí)行日常監(jiān)管，現(xiàn)總結(jié)該院婦幼藥物警戒體系構(gòu)建的工作經(jīng)驗(yàn)，以供參考。

1 工作構(gòu)架與內(nèi)容框架

1.1 機(jī)構(gòu)及人員架構(gòu)

中心醫(yī)院藥學(xué)部成立藥物警戒信息辦公室（以下簡(jiǎn)稱辦公室），辦公室成員包括1 名專職MSO 和4 名專職警戒藥師。負(fù)責(zé)全院的藥物警戒工作，辦公室的工作由該院藥事管理委員會(huì)下設(shè)的ADR 小組負(fù)責(zé)監(jiān)管和協(xié)調(diào)，藥學(xué)部主任對(duì)該辦公室進(jìn)行直接管理。

1.2 工作內(nèi)容框架

辦公室工作參考《美國(guó)用藥安全總監(jiān)手冊(cè)》［4］并結(jié)合中心醫(yī)院藥學(xué)部實(shí)際情況開(kāi)展工作，工作內(nèi)容主要包括藥品角度、用藥行為、安全意識(shí)3大板塊，其框架詳見(jiàn)圖1。

圖1 成都市婦女兒童中心醫(yī)院藥物警戒信息辦公室工作內(nèi)容Fig.1 Work contents of Pharmacovigilance Information Office of the Chengdu Women′s and Children′s Central Hospital

2 工作模式

2.1 崗位設(shè)立及工作職責(zé)

MSO：美國(guó)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)招聘該崗位人員時(shí)會(huì)提出許多附加要求［5］，但由于人員等各種條件的限制，我國(guó)的婦幼醫(yī)療機(jī)構(gòu)多選擇藥學(xué)部?jī)?nèi)部實(shí)現(xiàn)崗位轉(zhuǎn)變的形式，有利于MSO 崗位的設(shè)立。中心醫(yī)院的MSO 由ADR專員崗位轉(zhuǎn)變而來(lái)，有利于在ADR/ 藥品不良事件（ADE）的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)用藥風(fēng)險(xiǎn)。其工作職責(zé)是制訂年度用藥安全計(jì)劃，多維度拓寬對(duì)特殊人群安全用藥的監(jiān)管與服務(wù)，制訂相應(yīng)的日常藥物警戒措施和風(fēng)險(xiǎn)控制策略，減少ADE發(fā)生［6］。

警戒藥師：這是區(qū)別于臨床藥師的全新的崗位。警戒藥師是風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)的執(zhí)行者，其在MSO 的帶領(lǐng)和負(fù)責(zé)下，按既定工作流程和模式開(kāi)展用藥安全監(jiān)管活動(dòng)，該崗位的設(shè)立也是保障患者用藥安全的有效措施之一［7］。警戒藥師從日常工作中挖掘ADE 風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及確認(rèn)，并根據(jù)中心醫(yī)院指定的藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)模式，執(zhí)行不同級(jí)別的干預(yù)。

2.2 風(fēng)險(xiǎn)管理的流程和干預(yù)模式

流程：辦公室的工作模式為風(fēng)險(xiǎn)隱患預(yù)警、實(shí)時(shí)監(jiān)控及風(fēng)險(xiǎn)改進(jìn)，并對(duì)全院的用藥風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行梳理和日常監(jiān)管，并按圖2進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理。一旦發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，MSO會(huì)組織科主任、警戒藥師和質(zhì)控藥師使用風(fēng)險(xiǎn)數(shù)值（RPN）法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估［8］。RPN=S×O×D，其中S 為嚴(yán)重度，O 為風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生頻率，D 為風(fēng)險(xiǎn)是否能被發(fā)現(xiàn)的可偵測(cè)度，均計(jì)1～10分，風(fēng)險(xiǎn)數(shù)值越大越要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)。并采用魚骨圖和柏拉圖分析導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)的原因并選擇風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)策略，通過(guò)不同的干預(yù)措施進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理，最后確認(rèn)管理效果并持續(xù)追蹤。

干預(yù)模式：根據(jù)RPN 和實(shí)際情況決定。RPN ≤100時(shí)，進(jìn)行Ⅲ級(jí)干預(yù)；100 ＜RPN ≤150 時(shí)，進(jìn)行Ⅱ級(jí)干預(yù)；RPN ＞150，或RPN ≤150但S值較高時(shí)，進(jìn)行Ⅰ級(jí)干預(yù)。Ⅲ級(jí)干預(yù)為文件干預(yù)，如發(fā)布藥物警訊、文件來(lái)督促改進(jìn)；Ⅱ級(jí)干預(yù)是通過(guò)制訂標(biāo)準(zhǔn)化流程，開(kāi)展講座、宣教形式干預(yù)或提醒謹(jǐn)慎使用某種藥品；Ⅰ級(jí)干預(yù)為最重要的干預(yù)方式，是使用質(zhì)控方法進(jìn)行用藥干預(yù)，利用信息化手段進(jìn)行流程改進(jìn)或藥品清退。

3 工作實(shí)踐

3.1 藥品角度

3.1.1 藥品遴選安全性評(píng)估

包括新進(jìn)院藥品的安全性評(píng)估、藥品目錄更新安全性評(píng)價(jià)及在院藥品信息變更備案，主要圍繞藥品有效性、特殊人群的安全性、穩(wěn)定性、經(jīng)濟(jì)性來(lái)開(kāi)展首營(yíng)和藥品目錄變更安全性審核工作，審核不通過(guò)的藥物執(zhí)行Ⅰ級(jí)干預(yù)，進(jìn)行藥品淘汰；對(duì)于正式進(jìn)院的藥品進(jìn)行Ⅱ級(jí)干預(yù)（此處為對(duì)藥學(xué)部的所有部門進(jìn)行培訓(xùn)）及Ⅲ級(jí)干預(yù)（此處為通過(guò)醫(yī)院內(nèi)網(wǎng)、處方集等形式發(fā)布新藥警訊）。用藥風(fēng)險(xiǎn)管理流程見(jiàn)圖2。

圖2 用藥風(fēng)險(xiǎn)管理流程Fig.2 Flow chart of medication risk management

3.1.2 藥品質(zhì)量監(jiān)管

藥品質(zhì)量缺陷管理：主要針對(duì)患者投訴及使用過(guò)程中導(dǎo)致ADE 并發(fā)現(xiàn)疑似質(zhì)量問(wèn)題的藥品首先及時(shí)停用，根據(jù)調(diào)查情況將該藥品清退或更換批次，所有質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)排除后，將調(diào)查情況反饋給相應(yīng)部門，多角度消除藥品安全隱患。2019 年至2020 年針對(duì)藥品質(zhì)量問(wèn)題采?、蠹?jí)干預(yù)89 次，主要涉及漏液、粉針劑溶解變色、片劑變色、膠囊融化、空盒等問(wèn)題；Ⅱ級(jí)干預(yù)1 次，為藥品說(shuō)明書變更后限制新生兒科使用的處理；Ⅰ級(jí)干預(yù)3 次，其中對(duì)于多個(gè)膠塞脫屑的案例直接將該品種淘汰，對(duì)于夾雜毛發(fā)、不溶物的案例則予更換批次處理。

全院藥品養(yǎng)護(hù)管理：即每月對(duì)全院進(jìn)行藥品質(zhì)控檢查后將檢查結(jié)果以簡(jiǎn)報(bào)形式發(fā)至內(nèi)網(wǎng)和護(hù)理部進(jìn)行反饋。采?、蚣?jí)干預(yù)23次，為針對(duì)冷鏈藥品脫離冷鏈后保存時(shí)間、遮光避光藥品的匯總和宣教；Ⅰ級(jí)干預(yù)1次，為針對(duì)查房中自制制劑的效期風(fēng)險(xiǎn)管理，MSO 組織進(jìn)行效期管理的根因分析（RCA），排出了相關(guān)隱患，通過(guò)RCA 完善了自制制劑的效期管理、召回制度和藥學(xué)部質(zhì)量管理工作制度。

3.2 用藥行為

3.2.1 用藥錯(cuò)誤調(diào)查管理

對(duì)于用藥錯(cuò)誤（ME）的管理，藥物警戒主要依托ADR/ ADE 上報(bào)系統(tǒng)。參照美國(guó)用藥安全規(guī)范研究所（ISMP）醫(yī)院用藥安全自我評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［9］，辦公室每季度通過(guò)對(duì)本單位報(bào)告及藥品質(zhì)控檢查發(fā)現(xiàn)的潛在風(fēng)險(xiǎn)、或已發(fā)生的ME 進(jìn)行分析評(píng)估，不斷建立和改進(jìn)工作體系和流程，以減少安全風(fēng)險(xiǎn)，并通過(guò)檢索文獻(xiàn)對(duì)其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)生的ME 進(jìn)行討論，評(píng)價(jià)本機(jī)構(gòu)是否可能發(fā)生類似錯(cuò)誤并有針對(duì)性地進(jìn)行改進(jìn)。如對(duì)于婦科蛇毒類血凝酶所致血栓［10］及兒童自行更改自帶藥品使用劑量所致低血糖［11］，均根據(jù)藥物警戒工作模式和思路進(jìn)行干預(yù)和改進(jìn)，并已將干預(yù)思路和過(guò)程撰寫文章并發(fā)表，有利于其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)借鑒參考，以減少M(fèi)E 導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.2 ADR 管理

除月度、季度對(duì)ADR 報(bào)表的總結(jié)和分析外，對(duì)于本院發(fā)生的新的嚴(yán)重ADR［12?13］，應(yīng)匯總［14］并及時(shí)公告，并對(duì)多次引發(fā)嚴(yán)重ADR 的藥品進(jìn)行Ⅰ級(jí)干預(yù)，積極開(kāi)展病區(qū)嚴(yán)重ADR 討論，及通過(guò)醫(yī)囑系統(tǒng)信息提示的方式警示醫(yī)務(wù)人員在使用該藥品時(shí)應(yīng)注意觀察，一旦發(fā)生ADR應(yīng)及時(shí)救治。

3.2.3 治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）及個(gè)體化用藥方案制訂

TDM 通過(guò)樣本檢測(cè)，為患者制訂個(gè)體化治療方案及提供用藥監(jiān)護(hù)，是藥物警戒工作的重點(diǎn)。警戒藥師通過(guò)對(duì)患兒地高辛［15］、萬(wàn)古霉素的血藥濃度監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)劑量過(guò)大等多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)并進(jìn)行多重干預(yù)，最大限度地降低患兒的用藥風(fēng)險(xiǎn)，保障其用藥安全。

3.3 安全意識(shí)

構(gòu)建用藥安全文化氛圍是建立藥物警戒體系過(guò)程中非常重要的一環(huán)，不僅要讓醫(yī)務(wù)人員關(guān)注藥物警戒，患者、公眾也是用藥安全文化建設(shè)的關(guān)鍵。

辦公室會(huì)定期收集國(guó)際、國(guó)內(nèi)、院內(nèi)的婦幼相關(guān)藥物警訊，并在內(nèi)網(wǎng)上發(fā)布。每月組織1 次藥物警戒相關(guān)內(nèi)容的學(xué)習(xí)活動(dòng)，帶動(dòng)更多的調(diào)劑藥師、規(guī)培實(shí)習(xí)生參與并關(guān)注安全用藥工作［16?19］。該活動(dòng)充分調(diào)動(dòng)了調(diào)劑藥師對(duì)ADR 的關(guān)注，在合理用藥窗口主動(dòng)開(kāi)展ADR 相關(guān)咨詢服務(wù)。主動(dòng)收集退藥患者可能存在的ADR 信息，2020年醫(yī)院ADR上報(bào)總數(shù)中調(diào)劑藥師上報(bào)率從3.33%升至31.32%。

4 對(duì)比與思考

4.1 不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥物警戒體系對(duì)比

查閱文獻(xiàn)，PITTS 等［3］的藥物警戒研究?jī)H報(bào)道了政策層面的制度。歐洲藥品管理局建立加強(qiáng)藥物警戒的SCOPE 項(xiàng)目［20］，提到了藥物警戒工作開(kāi)展的工作流程，為發(fā)布ADR 相關(guān)的警戒信息，發(fā)現(xiàn)及發(fā)布風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，風(fēng)險(xiǎn)最小化措施及協(xié)調(diào)溝通藥物安全的工作。而BENINGER［21］認(rèn)為，藥物警戒工作的核心是個(gè)案管理、風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)管理及效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)管理，其中提及的藥物警戒管理流程與中心醫(yī)院的藥物警戒工作內(nèi)容及模式基本一致。

2013年，美國(guó)用藥安全總監(jiān)（ISMP）協(xié)會(huì)成立，美國(guó)大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)紛紛設(shè)立了MSO 或類似崗位［22］。我國(guó)在全國(guó)8家三級(jí)甲等醫(yī)院和上海大部分二、三級(jí)醫(yī)院開(kāi)展設(shè)立MSO 崗位的試點(diǎn)工作［23］。2018 年，MSO 被列入ISMP 白皮書，強(qiáng)調(diào)MSO 需作為醫(yī)療保健團(tuán)隊(duì)的組成部分，如文獻(xiàn)［5］提及，美國(guó)的MSO 與行政部門關(guān)系密切，需要每月在醫(yī)院層面召開(kāi)安全質(zhì)量控制會(huì)議。與之相比，中心醫(yī)院MSO 的工作準(zhǔn)入和工作職責(zé)與國(guó)外MSO類似，但與行政部門溝通較少。

我國(guó)的藥物警戒工作尚處于起步階段，與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，在法律法規(guī)、政策等方面存在較大差距［24］。藥物警戒相關(guān)文章的發(fā)文量雖逐年遞增［25］，但研究機(jī)構(gòu)多為國(guó)家，各省市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，制藥企業(yè)及醫(yī)學(xué)院校，醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)占比較低，且大部分文章的選題為藥物警戒信號(hào)挖掘、ADR 監(jiān)測(cè)［26］及開(kāi)展藥物警戒 工 作 的 理 論 思 路［27?29］等。僅 有 幾 個(gè) 醫(yī) 療 機(jī)構(gòu)［24，30?31］分享了對(duì)自身開(kāi)展藥物警戒工作的經(jīng)驗(yàn)，其與本研究的對(duì)比情況詳見(jiàn)表1。其中本研究中的藥物警戒模式的特點(diǎn)是設(shè)定了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流程和風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)的三級(jí)管理。

表1 不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展藥物警戒工作實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)比較Tab.1 Comparison of practical experience of different medical institutions in pharmacovigilance

4.2 思考及建議

大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)僅建立了ADR/ADE 監(jiān)測(cè)與干預(yù)制度，未對(duì)藥品安全的全生命周期監(jiān)管建立全面、系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)體系。故開(kāi)展藥物警戒相關(guān)工作是醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)的必然選擇［6，31?33］。

MSO 崗位建設(shè)：通過(guò)藥物警戒體系建立的實(shí)踐，對(duì)MSO 的工作職責(zé)、崗位隸屬和資質(zhì)準(zhǔn)入有了更深的體會(huì)。首先，MSO 不應(yīng)僅局限于藥學(xué)部，應(yīng)納入院級(jí)管理體系，使其具有行政職能，才能更好地開(kāi)展藥物警戒工作；其次，MSO 的工作職責(zé)除上文提到的內(nèi)容外，更應(yīng)加強(qiáng)在藥學(xué)部門的概念推廣，增加認(rèn)同感；再次，MSO 除應(yīng)具備許多文獻(xiàn)提及的學(xué)歷及藥事管理、臨床藥學(xué)、溝通協(xié)調(diào)能力外，更應(yīng)有藥學(xué)部各個(gè)部門的從業(yè)經(jīng)歷。

藥物警戒規(guī)范化培訓(xùn)開(kāi)展：中心醫(yī)院的藥物警戒體系的建立完全靠文獻(xiàn)、講座等方式摸索，殊為不易。建議我國(guó)參照臨床藥師培訓(xùn)體系，建立藥物警戒培訓(xùn)體系，以利于醫(yī)療機(jī)構(gòu)更好地開(kāi)展培訓(xùn)。有研究顯示［34］，藥師經(jīng)過(guò)集中于MSO 的崗位職責(zé)，風(fēng)險(xiǎn)管理重要性，ADR 發(fā)生率和應(yīng)用質(zhì)控方法（RCA 和失敗模型與效應(yīng)分析）來(lái)解決風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題的藥品安全管理和MSO課程系統(tǒng)培訓(xùn)后，藥物警戒知識(shí)與能力有了明顯提升。

4.3 本研究的不足

一是現(xiàn)階段藥物警戒工作的主體仍以藥師為主，醫(yī)師、護(hù)士的參與較少。但建立一個(gè)全院藥品全生命周期監(jiān)管的藥物警戒體系需要所有醫(yī)務(wù)人員的參與，所以下階段的目標(biāo)是加大對(duì)醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn)及增加參與風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)的活動(dòng)，提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)所有人員對(duì)藥物警戒的認(rèn)識(shí)。二是本研究中介紹的藥物警戒體系僅在單一婦幼醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立及實(shí)踐，未在其他婦幼醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣，故下階段的目標(biāo)是通過(guò)婦幼醫(yī)療體共建的形式，幫助更多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立藥物警戒體系。

4.4 結(jié)語(yǔ)

婦幼?？漆t(yī)院是醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的重要組成部分，面對(duì)的患者均為特殊人群，在我國(guó)藥物警戒體系中的地位不可替代。希望我國(guó)建立更多藥物警戒體系及設(shè)立更多國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)機(jī)構(gòu)時(shí)可考慮納入更多婦幼?？漆t(yī)療機(jī)構(gòu)。實(shí)踐證實(shí)，建立婦幼醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥物警戒體系有助于風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)警與管控，從而保障臨床用藥安全有效。