反應(yīng)性充血指數(shù)對蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的影響及預(yù)測價值

張麗芙 夏 寧 張 麗

江西省腫瘤醫(yī)院心電圖室，江西南昌 330000

蒽環(huán)類藥物為高效細(xì)胞毒性藥物，有較強的抗腫瘤作用，療效確切，被廣泛應(yīng)用于乳腺癌患者術(shù)后輔助化療中[1]。但蒽環(huán)類藥物不具有靶向性，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時也殺傷正常細(xì)胞， 產(chǎn)生一定毒副作用，其中心臟毒性為主要不良反應(yīng)，影響患者生存質(zhì)量及預(yù)后[2-3]。 因此，準(zhǔn)確預(yù)測蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性發(fā)生風(fēng)險具有重要意義。 研究指出，血管內(nèi)皮細(xì)胞具有影響血流穩(wěn)定性、血管通透性、血液凝固與纖溶動態(tài)平穩(wěn)等多種生理功能，內(nèi)皮功能受損可引起血管組織血流灌注異常、血栓形成、通透性改變等，與心血管疾病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[4]。 反應(yīng)性充血指數(shù)（reactive hyperemia index，RHI）可有效反映內(nèi)皮功能障礙，是心血管疾病的重要預(yù)測指標(biāo)[5]。 本研究旨在探討RHI 對蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性的影響及預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2020年4月至9月江西省腫瘤醫(yī)院采用蒽環(huán)類藥物化療的155 例乳腺癌患者的臨床資料，根據(jù)化療結(jié)束后1年內(nèi)心臟毒性發(fā)生狀況分為發(fā)生心臟毒性組（n=10）和未發(fā)生心臟毒性組（n=145）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①乳腺癌符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且經(jīng)病理學(xué)檢查確診；②均在醫(yī)院接受蒽環(huán)類藥物化療；③所有患者化療結(jié)束后接受定期隨訪，隨訪時間至少為1年；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并高血壓、糖尿病等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；②既往有心肌梗死、充血性心力衰竭等嚴(yán)重心臟疾病史； ③合并先天性心臟病者；④既往有心臟或心包手術(shù)史者；⑤對蒽環(huán)類藥物有過敏史者；⑤存在腫瘤侵犯心臟或原發(fā)性心臟腫瘤；⑥隨訪期間病死者。 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，且臨床資料的查閱經(jīng)患者或家屬同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料中心臟毒性評估方法 化療結(jié)束后隨訪1年，參考《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南（2013年版）》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評估心臟毒性，化療結(jié)束后定期監(jiān)測患者心功能變化，首次為化療結(jié)束后1 個月，之后每3 個月檢測1 次，通過臨床癥狀、超聲心動圖及心肌特異性指標(biāo)（如肌鈣蛋白）等檢查，綜合判斷化療結(jié)束后1年內(nèi)慢性心臟毒性發(fā)生狀況，包括充血性心力衰竭、左心室射血分?jǐn)?shù)降低的心肌病等。

1.2.2 基線資料收集與實驗室指標(biāo)檢測方法 ①基線資料收集方法：查閱所有患者相關(guān)資料，采用本研究自制基線資料調(diào)查表收集患者的一般資料情況，主要內(nèi)容包括年齡、臨床分期（ⅡA 期/ⅡB 期/ⅢA 期）及蒽環(huán)類藥物使用總劑量。 ②心電圖檢測方法：采用12導(dǎo)聯(lián)同步心電工作站檢測心電圖指標(biāo)，檢測時患者保持仰臥位，準(zhǔn)確記錄心電信號，并將獲得的數(shù)據(jù)傳輸?shù)胶笈_心電圖工作站，紙速為25 mm/s，觀察患者竇性心動過速、R 波低電壓、ST 段抬高、T 波低平、QTc 間期延長等改變。 ③血壓檢測方法：采用上臂式電子血壓計（歐姆龍7012 型，歐姆龍大連有限公司，國械注進20182201847）測量患者血壓水平。④血清心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）水平：化療結(jié)束時抽取患者空腹肘靜脈血3 ml， 以3000 r/min 的速率（半徑10 cm）離心分離10 min，取血清，采用雙抗體夾心法測定cTnI 水平，試劑盒購自羅氏（中國）有限公司。 ⑤RHI： 采用Endo-PAT2000 及其自帶的軟件分析系統(tǒng)（Itamar Medical Inc.，Caesarea，Israel）檢測RHI，將袖帶束于受檢者肱動脈上2 cm處， 采集帶袖帶后5 min、 袖帶充氣后5 min 及袖帶快速放氣過程中的數(shù)據(jù)變化，之后采用系統(tǒng)軟件計算RHI。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析， 計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t 檢驗，組內(nèi)不同時點比較采用重復(fù)度量方差檢驗；采用logistic 回歸分析檢驗RHI 與蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性發(fā)生的關(guān)系；繪制受試者工作特征曲線（ROC），檢驗RHI 對蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性發(fā)生的預(yù)測價值， 以曲線下面積 （AUC） 評價，AUC＞0.90 為預(yù)測價值較高，0.70＜AUC≤0.90 為預(yù)測價值中等，0.50＜AUC≤0.70 為預(yù)測價值較低，AUC≤0.50 為無預(yù)測價值。 檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌患者發(fā)生心臟毒性的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，RHI 是影響蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌患者發(fā)生心臟毒性的相關(guān)因素（P＜0.05）（表1）。

表1 蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌患者發(fā)生心臟毒性的單因素分析

2.2 蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌患者發(fā)生心臟毒性的多因素分析

將RHI 作為自變量（連續(xù)變量），將蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性發(fā)生狀況作為因變量（“1”=發(fā)生，“0”=未發(fā)生）， 多因素分析結(jié)果顯示，RHI 低是導(dǎo)致蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌患者發(fā)生心臟毒性的獨立危險因素（P＜0.05）（表2）。

表2 蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌患者發(fā)生心臟毒性的多因素分析

2.3 RHI 對蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性發(fā)生的預(yù)測價值分析

將乳腺癌患者化療結(jié)束時的RHI 作為檢驗變量， 將心臟毒性發(fā)生狀況作為狀態(tài)變量（“1”=發(fā)生，“0”=未發(fā)生），繪制ROC 曲線（圖1），結(jié)果顯示，RHI預(yù)測蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性發(fā)生風(fēng)險的AUC 為0.814 （AUC 的95%CI：0.714～0.915）， 預(yù)測價值較理想。 在cut-off 值為1.410 時，其靈敏度和特異性分別為0.800、0.676。

圖1 RHI 預(yù)測蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性事件發(fā)生風(fēng)險的ROC曲線

3 討論

蒽環(huán)類藥物為乳腺癌輔助化療中的重要藥物，通過形成蒽環(huán)-DNA 復(fù)合物，抑制DNA 復(fù)制和RNA 轉(zhuǎn)錄及腫瘤細(xì)胞增殖，改善患者預(yù)后[8]。心臟毒性是蒽環(huán)類藥物常見的不良反應(yīng)，以慢性心臟毒性較為常見，在發(fā)生化療結(jié)束后1年內(nèi)，其發(fā)病率為1.5%～5.0%，以充血性心力衰竭、心肌病為特征，增加患者病死風(fēng)險[9]，提示乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物慢性心臟毒性發(fā)性風(fēng)險較高。 因此，探索可早期預(yù)測心臟毒性發(fā)生的指標(biāo)尤為重要。

肌鈣蛋白、心電圖是蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的常用檢測方法，雖能夠檢測到心功能變化情況，但對早期心肌損傷改變不敏感，僅能檢測到異常心律及心肌缺血等晚期改變，應(yīng)用受限[10]。 研究顯示，蒽環(huán)類藥物心臟毒性的發(fā)生受多種因素影響，其中血管內(nèi)皮功能障礙參與心臟毒性的發(fā)生、發(fā)展[11]。 血管內(nèi)皮功能障礙可造成血管內(nèi)促炎、促凝等特殊環(huán)境，從而損傷心肌細(xì)胞， 導(dǎo)致心肌病、 心力衰竭等心臟毒性發(fā)生[12]。RHI 是目前可反映血管內(nèi)皮功能無創(chuàng)檢測的可靠指標(biāo)，RHI 值越低提示內(nèi)皮功能障礙越嚴(yán)重[13]。

本研究中，logistic 回歸分析結(jié)果顯示，RHI 低是乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性事件發(fā)生的獨立危險因素， 初步提示RHI 對蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的發(fā)生具有預(yù)測價值。 分析原因，內(nèi)皮細(xì)胞可與炎癥細(xì)胞共同調(diào)節(jié)機體炎癥反應(yīng)。 據(jù)報道，內(nèi)皮細(xì)胞可介導(dǎo)炎癥細(xì)胞聚集于組織損傷部位，并與白細(xì)胞相互作用，加重炎癥反應(yīng)，逐漸浸潤血管中膜，刺激纖維細(xì)胞釋放彈性蛋白，造成中膜平滑肌增生，進一步形成動脈粥樣硬化，引起心肌缺血性改變，導(dǎo)致心肌病變，增加心肌病發(fā)生風(fēng)險[14]。 另外，血管內(nèi)皮具有屏障作用，可對血液中進入血管壁的部分物質(zhì)進行選擇性接受，若血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)被破壞，屏障作用會被消弱，血液中脂類物質(zhì)易通過損傷的內(nèi)皮細(xì)胞進入血管壁，引起動脈粥樣硬化，最終引發(fā)心肌病變[15]。 本研究繪制ROC 曲線結(jié)果顯示，RHI 預(yù)測蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性發(fā)生風(fēng)險的AUC 為0.814， 預(yù)測價值較理想。 但本研究未動態(tài)監(jiān)測乳腺癌患者化療期間RHI變化，研究結(jié)果仍待今后進一步證實。 建議未來可通過定期監(jiān)測蒽環(huán)類藥物治療患者RHI，以此預(yù)測心臟毒性發(fā)生風(fēng)險，早期給予個體化干預(yù)措施，以改善患者預(yù)后。

綜上所述，RHI 對乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性發(fā)生風(fēng)險有一定預(yù)測價值，可作為心臟毒性發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)，指導(dǎo)防治方案的制訂。