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    人脫細(xì)胞羊膜移植預(yù)防內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后食管狹窄的臨床評(píng)估

    2022-07-22 04:01:54胡柯峰朱春霞李琪兒金燕平劉青青竺亞斌葉國(guó)良
    浙江醫(yī)學(xué) 2022年12期
    關(guān)鍵詞:食管創(chuàng)面內(nèi)鏡

    胡柯峰 朱春霞 李琪兒 金燕平 劉青青 竺亞斌 葉國(guó)良

    內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)后食管狹窄是一種良性的、復(fù)雜性食管狹窄。目前研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后食管黏膜環(huán)周缺損是導(dǎo)致食管狹窄的主要危險(xiǎn)因素,食管3/4環(huán)周及以上的病變者ESD后狹窄發(fā)生率為70%~90%[1];食管全環(huán)周病變者ESD后狹窄發(fā)生率近乎100%[2]?;颊甙l(fā)生食管狹窄,主要表現(xiàn)為吞咽困難,嚴(yán)重者甚至無(wú)法進(jìn)食,明顯影響生活質(zhì)量。因此,大面積ESD后,尤其是食管≥3/4環(huán)周病變者ESD后食管狹窄的預(yù)防有重要臨床意義。當(dāng)前ESD后食管狹窄的預(yù)防措施包括藥物、機(jī)械性擴(kuò)張、再生醫(yī)學(xué)等,具有一定效果。脫細(xì)胞組織基質(zhì)(acellular tissue matrix,ATM)是近年來(lái)在組織修復(fù)領(lǐng)域的熱門話題,筆者團(tuán)隊(duì)嘗試應(yīng)用人脫細(xì)胞羊膜(human acellular amniotic membrane,HAAM)移植來(lái)預(yù)防食管≥3/4環(huán)周病變者ESD后食管狹窄,安全可行,效果滿意,現(xiàn)報(bào)道如下,以供同行參考。

    1 對(duì)象和方法

    1.1 對(duì)象 選取2011年6月—2021年12月寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的行ESD治療的早期食管癌患者53例。所有患者根據(jù)臨床表現(xiàn)、染色內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡、病理及影像學(xué)等檢查確診為大面積(≥3/4環(huán)周)早期食管癌并符合ESD治療適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)病變<3/4環(huán)周;(2)腫瘤已經(jīng)侵及黏膜下層深部;(3)術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;(4)任何原因無(wú)法口服或中斷口服強(qiáng)的松;(5)ESD后追加食管外科手術(shù)者;(6)存在凝血功能障礙者;(7)合并嚴(yán)重的心肺疾病不能耐受ESD;(8)未簽署治療知情同意書者。其中2011年6月—2016年6月收治的26例患者行常規(guī)ESD治療(對(duì)照組),2016年7月—2018年12月收治的14例患者行ESD并術(shù)后口服強(qiáng)的松治療(激素組),2019年1月—2021年12月收治的13例患者行ESD并創(chuàng)面移植HAAM治療(試驗(yàn)組)。HAAM由寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院竺亞斌教授團(tuán)隊(duì)提供,由廢棄人羊膜制備。試驗(yàn)組患者男11例,女2例;年齡(61.92±8.23)歲。激素組患者男11例,女3例;年齡(64.71±7.66)歲。對(duì)照組患者男21例,女5例;年齡(64.31±9.02)歲。3組患者病灶位置均主要位于食管中下段,試驗(yàn)組食管中下段病變占69.23%,激素組占71.43%,對(duì)照組占73.08%。所有病灶內(nèi)鏡下均表現(xiàn)為平坦型,病灶橫徑均≥3/4環(huán)周。病灶縱向長(zhǎng)度方面,試驗(yàn)組為(5.07±1.91)cm,激素組為(4.96±1.57)cm,對(duì)照組為(5.18±2.03)cm。3組患者性別、年齡、病灶位置及大小等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。所有患者均在術(shù)前簽署知情同意書。本研究通過(guò)寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查(批件號(hào):KY20190101)。

    1.2 方法

    1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 患者術(shù)前禁食12 h;完善術(shù)前相關(guān)檢查,包括心電圖、胸部CT、血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血型、輸血前檢查等。

    1.2.2 器械 日本Olympus公司GIF-Q260J治療胃鏡、GIF-H260Z放大胃鏡;德國(guó)ERBE公司VIO200D電外科工作站;日本Olympus公司CO2送氣泵及沖水泵;日本Olympus公司的KD-650Q Dual刀、KD-612L IT刀、FD-410LR/411QR止血鉗、NM-200L-0423注射針;南京微創(chuàng)醫(yī)學(xué)科技股份有限公司SHXROCC-D-26-195組織夾,杭州安瑞醫(yī)療器械有限公司AMH-HCG-195-135組織夾,日本Olympus公司D-201-11804透明帽。

    1.2.3 操作方法 所有患者均行氣管插管全身麻醉,主要步驟:(1)胃鏡觀察病灶位置,窄帶成像技術(shù)(narrow band imaging,NBI)聯(lián)合放大內(nèi)鏡,按照日本食管學(xué)會(huì)分型[3]中食管上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢(intraepithelial capillary loop,IPCL)的AB分型對(duì)所有病灶進(jìn)行分型并記錄,再予盧戈碘液對(duì)病灶染色,并記錄病變縱向長(zhǎng)度和環(huán)周范圍;(2)ESD過(guò)程:包括標(biāo)記、黏膜下注射、黏膜切開、黏膜下剝離、創(chuàng)面處理;(3)試驗(yàn)組將HAAM材料剪成每張約1.5~3.0 cm2大小,予金屬夾鉗夾住并隨內(nèi)鏡送至ESD創(chuàng)面,內(nèi)鏡直視下將其展平,并予金屬夾將HAAM四邊固定于創(chuàng)面,每個(gè)創(chuàng)面移植1~3張HAAM。試驗(yàn)組典型患者內(nèi)鏡下所見見圖1(插頁(yè))。

    圖1 HAAM移植預(yù)防大面積(≥3/4環(huán)周)早期食管癌ESD后食管狹窄典型患者內(nèi)鏡下所見(a:胃鏡發(fā)現(xiàn)食管中段黏膜大片發(fā)紅,表面輕度高低不平,血管紋理不清,病變超過(guò)3/4環(huán)周;b:NBI觀察,病灶呈茶褐色改變,邊界清楚;c:NBI放大內(nèi)鏡觀察,病灶處IPCL呈B1型,未見明顯乏血管區(qū);d:盧戈碘液染色后病灶區(qū)域顯示更加清晰;e:ESD創(chuàng)面,僅存圖中12點(diǎn)鐘處一條狀正常黏膜;f、g:HAAM材料覆蓋創(chuàng)面,并予多枚金屬夾固定于正常黏膜;h:ESD術(shù)后3個(gè)月復(fù)查胃鏡,創(chuàng)面瘢痕形成,未見明顯狹窄;i:ESD術(shù)后1年復(fù)查,創(chuàng)面瘢痕形成,輕度狹窄,普通內(nèi)鏡通過(guò)順利,患者無(wú)吞咽困難表現(xiàn))

    1.2.4 術(shù)后處理和隨訪 患者術(shù)后心電監(jiān)護(hù)、禁食,常規(guī)應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑及補(bǔ)液,術(shù)后24 h開始低溫流質(zhì)飲食,逐步過(guò)渡到半流質(zhì)飲食,繼續(xù)口服質(zhì)子泵抑制劑、黏膜保護(hù)劑等共8周。由于過(guò)早進(jìn)食會(huì)導(dǎo)致HAAM提早脫落影響移植效果,試驗(yàn)組所有患者術(shù)后禁食72 h,72 h后開始低溫流質(zhì)飲食4 d,其余處理同對(duì)照組。激素組患者術(shù)后第3天開始口服強(qiáng)的松30 mg/d,并規(guī)律減量(第1~8周用量分別為30、30、25、25、20、15、10、5 mg/d),總療程8周。觀察3組患者胸悶、胸痛、咳嗽、腹痛、體溫等情況,及有無(wú)消化道出血。術(shù)后第3、6、12個(gè)月復(fù)查胃鏡了解創(chuàng)面愈合情況及食管狹窄發(fā)生情況。

    1.2.5 內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療 若隨訪過(guò)程中患者出現(xiàn)吞咽困難,立即復(fù)查胃鏡并根據(jù)內(nèi)鏡下表現(xiàn)決定是否行擴(kuò)張治療。首選內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張(endoscopic balloon dilation,EBD)或探條擴(kuò)張,擴(kuò)張周期因人而異,直至患者吞咽困難癥狀緩解。若上述擴(kuò)張治療效果不理想,亦可選擇全覆膜可回收食管支架置入術(shù)。

    1.3 觀察指標(biāo) (1)手術(shù)時(shí)間:指病灶標(biāo)記至病灶切下后創(chuàng)面處理所耗時(shí)間,試驗(yàn)組包括HAAM移植所耗時(shí)間。(2)并發(fā)癥:包括術(shù)中出血及遲發(fā)性出血、術(shù)中穿孔及遲發(fā)性穿孔、縱隔感染等。(3)術(shù)后病理檢查結(jié)果。(4)主要觀察指標(biāo):食管狹窄及頑固性狹窄發(fā)生率。食管狹窄定義為內(nèi)鏡下評(píng)估狹窄部的直徑<1 cm,或常規(guī)型號(hào)鏡身(直徑約1 cm)不能通過(guò),常伴有不同程度的吞咽困難。頑固性食管狹窄定義為每2周進(jìn)行1次內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療,連續(xù)進(jìn)行5次,標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡仍不能通過(guò)狹窄部位或再次診斷食管狹窄[4]。(5)需內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療次數(shù)。(6)吞咽困難緩解率,吞咽困難程度按Stooler標(biāo)準(zhǔn)分為5級(jí),0級(jí):吞咽正常;Ⅰ級(jí):偶爾發(fā)生吞咽困難,能進(jìn)軟食;Ⅱ級(jí):能進(jìn)半流質(zhì)飲食;Ⅲ級(jí):僅能進(jìn)流質(zhì)飲食;Ⅳ級(jí):完全不能進(jìn)食,飲水困難。吞咽困難緩解標(biāo)準(zhǔn)為患者的吞咽困難恢復(fù)至0~Ⅰ級(jí),標(biāo)準(zhǔn)胃鏡通過(guò)無(wú)阻力,且繼續(xù)隨訪8周無(wú)狹窄發(fā)生[4]。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示,多組比較采用單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示,多組比較采用χ2檢驗(yàn),組間兩兩比較采用χ2分割法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 3組患者手術(shù)情況比較 3組患者ESD及相關(guān)治療均成功,試驗(yàn)組患者手術(shù)時(shí)間為(95.82±11.21)min,較對(duì)照組[(90.16±21.08)min]和激素組[(87.31±19.57)min]長(zhǎng),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組患者均未發(fā)生遲發(fā)性出血、穿孔及縱隔感染等與內(nèi)鏡治療相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥,無(wú)死亡。

    2.2 3組患者術(shù)后病理檢查結(jié)果比較 試驗(yàn)組患者術(shù)后病理檢查診斷為M1(病變局限于上皮層)4例(30.77%),M2(病變侵犯至黏膜固有層)6例(46.15%),M3(病變侵犯至黏膜肌層)3例(23.08%),SM1(病變侵犯至黏膜下層的上1/3,深度距黏膜肌層下緣<200 μm)0例,SM2(病變侵犯至黏膜下層的中層)0例;激素組:M1 3例(21.43%),M2 6例(42.86%),M3 4例(28.57%),SM1 1例(7.14%),SM2 0例。對(duì)照組:M1 10例(38.46%),M2 9例(34.62),M3 4例(15.38%),SM1 2例(7.69%),SM2 1例(3.85%)。3組患者術(shù)后病理檢查結(jié)果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.3 3組患者術(shù)后食管狹窄、頑固性狹窄發(fā)生率比較試驗(yàn)組患者術(shù)后食管狹窄發(fā)生率為23.08%(3/13),激素組為28.57%(4/14),對(duì)照組為65.38%(17/26),試驗(yàn)組食管狹窄發(fā)生率低于對(duì)照組,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);試驗(yàn)組和激素組的食管狹窄發(fā)生率相當(dāng),兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    試驗(yàn)組僅1例早期食管癌合并原發(fā)性肝癌患者發(fā)生頑固性食管狹窄,ESD后創(chuàng)面環(huán)食管9/10周,予HAAM移植+食管支架置入,2周后行肝癌切除術(shù),1個(gè)月后出現(xiàn)吞咽困難,發(fā)現(xiàn)支架移位,予取出,術(shù)后14個(gè)月內(nèi)因食管狹窄共行EBD 8次,再次置入食管支架1次(該支架置入2個(gè)月后取出,再發(fā)狹窄),內(nèi)鏡下切開2次,后未再發(fā)食管狹窄,截至本文收稿時(shí)病情穩(wěn)定。試驗(yàn)組患者頑固性狹窄發(fā)生率(7.69%,1/13)低于對(duì)照組(26.92%,7/26),但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);試驗(yàn)組和激素組(7.14%,1/14)頑固性狹窄發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.4 3組患者術(shù)后需內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療次數(shù)比較 試驗(yàn)組2例非頑固性食管狹窄患者需內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療(1.50±0.50)次,激素組3例非頑固性食管狹窄患者需內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療(1.67±0.47)次,而對(duì)照組10例患者需內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療(3.80±0.98)次。試驗(yàn)組、激素組非頑固性食管狹窄患者需內(nèi)鏡下擴(kuò)張次數(shù)均比對(duì)照組少(均P<0.05);試驗(yàn)組與激素組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.5 3組患者術(shù)后吞咽困難緩解率比較 術(shù)后隨訪3~58個(gè)月,平均30.2個(gè)月。3組患者經(jīng)治療后吞咽困難程度均恢復(fù)至0~Ⅰ級(jí),復(fù)查胃鏡提示食管輕度狹窄或無(wú)明顯食管狹窄,吞咽困難緩解率均為100.0%(P>0.05)。

    3 討論

    ESD是近年興起的內(nèi)鏡微創(chuàng)切除技術(shù),已成為治療早期消化道癌及癌前病變的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一。ESD后創(chuàng)面愈合是機(jī)體自身修復(fù)機(jī)制綜合作用的結(jié)果,但在客觀上引起了食管狹窄和食管壁纖維化[5]。ESD后食管狹窄是一種良性的、復(fù)雜性食管狹窄,目前研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后食管黏膜環(huán)周缺損是導(dǎo)致食管狹窄的主要危險(xiǎn)因素。食管缺損范圍<1/2環(huán)周時(shí)狹窄發(fā)生率低,不需要采取預(yù)防術(shù)后狹窄的措施[6];缺損范圍1/2~3/4環(huán)周時(shí)ESD后狹窄發(fā)生率相對(duì)較低,約11.5%,其狹窄的發(fā)生與病變位置有關(guān),食管上段病變更易發(fā)生[7];而3/4環(huán)周及以上的病變ESD后狹窄發(fā)生率會(huì)上升至70%~90%;食管全周病變ESD者,術(shù)后食管狹窄率近乎100%。因此對(duì)于≥3/4環(huán)周病變ESD后食管狹窄的預(yù)防具有重要意義。

    預(yù)防ESD后食管狹窄的主要藥物為糖皮質(zhì)激素??诜瞧べ|(zhì)激素能夠有效預(yù)防ESD后的食管狹窄。但全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在部分患者中存在一定禁忌,且有誘發(fā)或加重高血壓和糖尿病、免疫抑制、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。Takahashi等[8]研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)鏡下預(yù)防性注射糖皮質(zhì)激素可明顯降低ESD術(shù)后食管狹窄的發(fā)生率,減輕狹窄程度,減少術(shù)后擴(kuò)張治療次數(shù)。但直接對(duì)黏膜下層注射糖皮質(zhì)激素,存在技術(shù)難度,且可能會(huì)增加食管狹窄后EBD治療的穿孔風(fēng)險(xiǎn)[9]。

    機(jī)械性擴(kuò)張包括預(yù)防性內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張EBD或臨時(shí)支架置入。預(yù)防性EBD常需反復(fù)多次進(jìn)行[10-11],既增加了治療風(fēng)險(xiǎn),也增加了患者的負(fù)擔(dān)和痛苦,與微創(chuàng)治療的初衷相悖。而臨時(shí)食管支架置入存在支架移位和支架取出后再狹窄等問(wèn)題,這兩個(gè)并發(fā)癥同時(shí)出現(xiàn)于本研究試驗(yàn)組頑固性狹窄的病例。

    近年來(lái),再生醫(yī)學(xué)在預(yù)防ESD后食管狹窄方面也有一些探索,文獻(xiàn)報(bào)道的主要方法為自體細(xì)胞移植和細(xì)胞膜片移植等,均獲得了一定成功。但自體細(xì)胞離體培養(yǎng)數(shù)量有限、耗時(shí)且利用率低,因而難以在臨床推廣。

    ATM是通過(guò)物理、化學(xué)等方法對(duì)來(lái)源于動(dòng)物(異種)或人類(異體)的組織進(jìn)行脫細(xì)胞處理,去除移植相關(guān)抗原,僅保留含膠原網(wǎng)架的細(xì)胞外基質(zhì),從而獲得的一種具有一定生物活性的生物衍生材料。羊膜位于胎盤的最內(nèi)層,厚度20~50 μm,由上皮、基底膜、致密層、成纖維細(xì)胞層、海綿層5層結(jié)構(gòu)組成。HAAM作為一種特殊的細(xì)胞外基質(zhì),保留了生物活性成分,包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血小板衍生生長(zhǎng)因子,以及基底膜的纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[12]。由于人羊膜來(lái)源豐富、獲取方便,并且具有良好的生物相容性、免疫調(diào)節(jié)及抗炎、抗菌、抗纖維化等優(yōu)點(diǎn)[13],自1910年首次用于皮膚移植以來(lái),特別是1995年以來(lái),關(guān)于其在組織工程中的應(yīng)用報(bào)道越來(lái)越多,目前被廣泛應(yīng)用于臨床各種損傷部位的修復(fù),如角膜、皮膚、骨及軟組織、外周神經(jīng)[13-16]等。2017年Han等[17]首先報(bào)道,將豬的自體ATM移植到食管ESD后黏膜缺損處,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均未發(fā)生有明顯癥狀的食管狹窄,術(shù)后4周可見缺損部位出現(xiàn)完全性黏膜上皮、輕微的炎癥反應(yīng)及規(guī)則的膠原纖維形成,這為ESD后食管狹窄的預(yù)防開辟了新的方向。新近,Dolezel等[18]對(duì)豬行全周切除的ESD創(chuàng)面給予包括支架、糖皮質(zhì)激素及ATM膜片中兩種或多種措施聯(lián)合的方法來(lái)預(yù)防食管狹窄,結(jié)果發(fā)現(xiàn):ATM膜片聯(lián)合支架組可降低食管狹窄嚴(yán)重程度,并可提高創(chuàng)面愈合質(zhì)量。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)HAAM材料預(yù)防ESD后食管狹窄的臨床研究鮮見。本研究應(yīng)用的HAAM由廢棄人羊膜制備,獲得浙江省醫(yī)療器械檢驗(yàn)研究院認(rèn)證,無(wú)細(xì)胞毒性及抗原性,并在皮膚外科臨床個(gè)例應(yīng)用中已獲得顯效。因此,筆者團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了HAAM材料預(yù)防≥3/4環(huán)周病變ESD后食管狹窄的臨床初步探索。

    本研究對(duì)13例≥3/4環(huán)周病變?cè)缙谑彻馨┗颊咝蠩SD治療,并對(duì)創(chuàng)面移植HAAM,取得滿意療效,達(dá)到與口服糖皮質(zhì)激素類似的療效,但無(wú)激素相關(guān)不良反應(yīng),顯示出了HAAM預(yù)防大面積(≥3/4環(huán)周)早期食管癌ESD后食管狹窄的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),可能具有一定的臨床應(yīng)用前景。但是本研究仍存在較多值得進(jìn)一步探討之處:(1)HAAM固定方法,筆者團(tuán)隊(duì)采用金屬鈦夾固定的方法,但由于操作空間小,如何展平HAAM薄片并良好固定,存在操作難度,且鈦夾有短期內(nèi)脫落風(fēng)險(xiǎn);(2)HAAM薄片移植密度,是否整個(gè)創(chuàng)面完全覆蓋,或僅覆蓋部分創(chuàng)面;(3)術(shù)后患者進(jìn)食時(shí)間,進(jìn)食過(guò)早可導(dǎo)致HAAM提早脫落,進(jìn)食過(guò)晚會(huì)影響患者生活質(zhì)量。此外,本研究樣本量較小,隨訪時(shí)間較短,仍需要高質(zhì)量、隨機(jī)、大樣本的前瞻性研究來(lái)證實(shí)其短期和長(zhǎng)期的有效性和安全性。

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