飲食干預腸道微生物調(diào)控認知和神經(jīng)退行性疾病的作用機制

余 鋒，賈芳芳，2

（1 淮陰師范學院體育學院 江蘇淮安 223300 2 蘇州大學體育學院 江蘇蘇州 215021）

研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物可通過參與機體的物質(zhì)代謝與營養(yǎng)供應[1]，介導消化系統(tǒng)相關(guān)疾病[2]，調(diào)節(jié)人的心理、行為、認知和神經(jīng)系統(tǒng)疾病[3]等影響機體的生理和病理過程。近年研究證實，腸道微生物群失調(diào)與阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）[4-5]、帕金森病（Parkinson's disease，PD）[6-7]、亨廷頓?。℉untington's disease，HD）[8]和多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）[9]等神經(jīng)退行性疾病關(guān)系密切。飲食干預可能是對腸道功能，尤其是寄居其中的微生物群影響最直接的因素。飲食干預可通過調(diào)節(jié)腸道微生物的構(gòu)成和功能優(yōu)化[10]，介導腸道神經(jīng)系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導[11]，進而促進神經(jīng)功能和改善認知[12]，緩解或治愈神經(jīng)退行性疾病，然而其機制尚不明晰。本研究通過分析腸道微生物與腸-腦聯(lián)絡(luò)、飲食干預對神經(jīng)退行性疾病和腸道微生物的調(diào)節(jié)作用，探討腸道微生物在飲食干預認知功能和神經(jīng)退行性疾病中的作用。

1 腸道微生物與腸-腦聯(lián)絡(luò)

神經(jīng)科學研究[13]發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群失衡（或稱為腸道失調(diào)）是導致機體致病的重要誘因。研究[14]認為，腸道微生物的多樣化可促進健康，且與改善腦的學習記憶能力和機體行為的靈活性相關(guān)，而微生物多樣性下降則與認知能力的損害高度相關(guān)。腸道微生物群的多樣性及其組成受多種因素影響。腸道微生物群是胃腸道消化、營養(yǎng)物質(zhì)和代謝物提取、合成和吸收等基本過程的調(diào)節(jié)者。腸道微生物群可通過競爭營養(yǎng)素、產(chǎn)生細菌素、保持腸上皮完整性等促進腸道對病原微生物的免疫反應[15]。腸道微生物的多樣性和組成決定了其衍生代謝物、神經(jīng)遞質(zhì)和短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），如丁酸、丙酸和乙酸等主要腸道代謝終產(chǎn)物的水平[16]。不同SCFAs 之間的平衡對腸道健康至關(guān)重要，例如，丁酸鹽的濃度與黏蛋白的產(chǎn)生有關(guān)，可發(fā)揮抗炎作用，并增加緊密連接蛋白水平，最終促進腸道屏障的完整性，降低腸道黏膜的通透性[16-17]。腸道微生物群的多樣性及組成的失衡是腸道完整性缺失和功能受損的重要誘因，可導致腸道通透性增加和腸道炎癥反應，致使腸道環(huán)境異常，進而可通過神經(jīng)傳導（迷走神經(jīng)）、神經(jīng)內(nèi)分泌軸，如丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA） 軸和免疫系統(tǒng)導致與大腦之間的信息溝通障礙和神經(jīng)系統(tǒng)功能異常[18]，其中受影響最顯著的是腦認知功能的退化[19]。

腸道功能失調(diào)參與了機體的致病過程，影響包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病[20-21]在內(nèi)的各種疾病的發(fā)生和進展。無菌小鼠的研究[22]發(fā)現(xiàn)，缺乏腸道微生物的實驗小鼠其認知能力存在顯著缺陷，表明腸-腦間的聯(lián)絡(luò)與認知功能關(guān)系密切。腸道微生物具有復雜性、多樣性和可塑性等特點，在調(diào)節(jié)不同個體健康和疾病的狀態(tài)中差異顯著[15]。因此，腸道微生物群可被視為一個多變性的動態(tài)微生態(tài)系統(tǒng)，會不斷受到機體內(nèi)外環(huán)境，如攝食營養(yǎng)、溫度變化、情緒反應和特殊環(huán)境暴露等影響[23]。同時，腸道微生態(tài)的變化也會反作用于人的飲食偏好、情緒反應和行為表現(xiàn)等（如圖1）。

圖1 影響腸腦聯(lián)絡(luò)的因素及其對神經(jīng)功能的影響示意圖Fig.1 Factors affecting gut brain connections and its impact on neural function

2 飲食干預對神經(jīng)退行性疾病的調(diào)節(jié)作用

飲食干預是改善神經(jīng)退行性疾病的重要手段，飲食干預與神經(jīng)退行性疾病危險因素之間關(guān)系密切[24-25]。流行病學研究表明，過量的飽和脂肪酸攝入可通過加劇氧化應激和脂質(zhì)過氧化而加強AD[26-27]和PD[28-29]的神經(jīng)變性，高熱量攝入與HD的早期發(fā)病呈正相關(guān)[30]。而飽和脂肪攝入增加可引起炎癥反應，從而使外周免疫細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[31]，這可能是不良飲食攝入導致神經(jīng)疾病癥狀惡化的誘因。飲食攝入的營養(yǎng)素及其代謝產(chǎn)物可調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥，對神經(jīng)功能產(chǎn)生有益影響。同時，飲食干預可改善神經(jīng)退行性疾病病癥中常見的功能失調(diào)和代謝紊亂。生酮飲食和地中海飲食以其獨特的營養(yǎng)與保健功能，深受食用者和研究者青睞。

2.1 生酮飲食（KD）對神經(jīng)退行性疾病的調(diào)控作用

生酮飲食（ketogenic diet，KD）的特點是脂肪含量高、蛋白質(zhì)含量充足和低碳水化合物，攝取KD 的目的是限制糖的酵解和增加脂肪酸氧化生成酮體，從而促使酮體取代葡萄糖成為大腦的主要能源物質(zhì)。研究[32-33]發(fā)現(xiàn)，KD 對改善AD、PD 和HD 等神經(jīng)退行性疾病效果顯著。AD[34-35]和HD[36]的動物實驗以及AD 患者的臨床試驗[37]均證實，KD 在改善神經(jīng)退行性疾病中具有一定的成效。線粒體結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙是AD、PD 和HD 等神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵病理原因，KD 可通過抑制線粒體損傷來減輕神經(jīng)系統(tǒng)疾病癥狀。KD 可通過刺激線粒體的生物發(fā)生、穩(wěn)定神經(jīng)突觸功能及刺激腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF） 的產(chǎn)生來抵御神經(jīng)元的氧化應激損傷、促進神經(jīng)元能量代謝的正?；?，改善神經(jīng)元功能[38]。KD 的神經(jīng)保護機制可能部分通過其代謝所產(chǎn)生的酮體發(fā)揮作用。臨床研究[37]證明，KD 可通過調(diào)控AD 患者腦內(nèi)的酮體β-羥基丁酸酯的釋放，進而降低AD 的患病風險。PD 動物實驗[39]發(fā)現(xiàn)，輸注β-羥基丁酸酯可緩解MPTP 造模PD 小鼠多巴胺（Dopamine，DA）能神經(jīng)元缺失和運動功能障礙。由于β-羥基丁酸酯可抑制神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的降解，從而增加腦內(nèi)GABA 的利用率[40]。此外，KD 還可促進兒童二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid，DHA） 和其它脂肪酸如二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic Acid，EPA）和亞油酸（linoleic acid，LA）水平的提高[41]。上述研究表明KD 在改善機體能量代謝，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，促進神經(jīng)功能和緩解神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有積極作用（如圖2）。

圖2 KD 對神經(jīng)退行性疾病的調(diào)控示意圖Fig.2 Regulation of KD on neurodegenerative diseases

2.2 地中海飲食（MD）對神經(jīng)退行性疾病的調(diào)控作用

地中海飲食（Mediterranean diet，MD）亦被證實可改善健康和降低多種疾病的發(fā)生風險。MD特指地中海沿岸國家傳統(tǒng)上所形成的飲食習慣，其特點是飲食中大量攝入水果、蔬菜、豆類、復合碳水化合物，適量食用魚和橄欖油作為脂肪的主要來源，并配以適量的紅酒飲用。大量研究認為MD 可作為改善和治療神經(jīng)退行性疾病的有效方式。薈萃分析顯示，MD 攝入量高的人群其認知量表評分顯著增高[42]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，長期的MD 攝入可降低AD[43]和PD[44]風險，但研究[45]卻發(fā)現(xiàn)MD對HD 未見明顯的改善作用，其原因可能與HD受遺傳影響較顯著有關(guān)[46]。MD 富含單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸，長期攝入可降低AD 和PD的發(fā)病風險[47]。MD 大量攝入魚類食物，富含DHA，是腦組織需求量較大的ω-3 脂肪酸，可改善學習和記憶等腦高級認知功能[48]。

早期研究[49]已證實DHA 可促進神經(jīng)生長和學習以及神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)，補充DHA 有助于改善神經(jīng)退行性疾病[50-52]。臨床檢測顯示，AD[53]和PD[54]患者的DHA 水平顯著降低。飲食中攝入DHA 和其它多不飽和脂肪酸可降低AD 和PD 等發(fā)病風險[55-57]。DHA 對AD 和PD 病理的干預機制可能與其激活Akt/p-Akt 和Bcl-2 信號途徑，降低AD 腦中的神經(jīng)炎癥和β 淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉積[58]，減輕PD 腦中DA 能神經(jīng)元的死亡有關(guān)[59]。此外，MD 富含多酚、維生素C、E、B12、葉酸和類胡蘿卜素等膳食抗氧化劑，飽和脂肪酸含量有限，可能有助于降低PD 的風險[60]，可抵抗細胞膜受氧化應激損傷和脂質(zhì)過氧化的有害影響，可預防神經(jīng)疾病，促進腦健康（如圖3）。但目前在試驗研究和臨床研究之間尚存在部分分歧，若要彌合二者的差異，試驗研究需深入探討飲食干預的神經(jīng)保護作用及其機制，而臨床研究亦應進一步探索飲食干預對AD 和PD 及其它神經(jīng)退行性疾病的治療潛力。

圖3 地中海飲食對神經(jīng)退行性疾病的調(diào)控示意圖Fig.3 Regulation of Mediterranean diet on neurodegenerative diseases

3 飲食干預對腸道微生物的調(diào)節(jié)作用

腸道微生物具有高度可塑性，可對飲食攝入的變化做出迅速反應。飲食對腸道具有直接的刺激作用，可發(fā)揮塑造腸道微生物的重要作用，飲食干預可通過調(diào)節(jié)腸道微生物介導神經(jīng)保護作用。飲食是塑造腸道微生物群落的關(guān)鍵因素，飲食構(gòu)成的變化可通過調(diào)節(jié)腸道營養(yǎng)素的供應直接影響腸道微生物群落的組成和功能。研究[61]發(fā)現(xiàn)，“西方飲食”因大量攝入飽和脂肪酸和單糖的緣故，導致耐膽汁微生物類桿菌豐度增加，硬壁菌豐度降低。與動物性飲食相比，植物性飲食的攝入可提高膳食纖維發(fā)酵微生物群的豐度，誘導腸道內(nèi)和循環(huán)血中的SCFA 等代謝產(chǎn)物的增多[62]，促進腸道微生物群的復雜化。

研究[63]顯示，KD 可降低脫硫弧菌和綠膿桿菌的豐度，增加嗜黏桿菌和乳酸桿菌的豐度，進而促進SCFA 產(chǎn)生。但研究[32，64]發(fā)現(xiàn)，KD 降低了總體腸道微生物的多樣性。另有證據(jù)[33]表明，KD 的影響是雙相的，即在KD 干預開始時期微生物多樣性降低，隨后恢復正常，進而超過原來的豐度。綜上可見，KD 對腸道微生物群影響的研究還存在不一致的結(jié)果，還需進一步的研究積累，以明確其在調(diào)節(jié)腸道微生物與腸道健康中的作用。另外，研究[65]證實，堅持攝入MD 可通過上調(diào)類桿菌、普雷沃菌的豐度和下調(diào)硬壁菌和乳酸桿菌的豐度，改善認知和腦健康。與西方飲食[66]相比，堅持MD 的受試者糞便中丙酸和丁酸的含量增高，腸道微生物的多樣性增加。

對富含脂肪酸魚類的研究[67]發(fā)現(xiàn)，ω-3 脂肪酸的攝取增加可促進循環(huán)血中的DHA 水平升高，其原因可能與膳食纖維的攝入促進了腸道代謝產(chǎn)生SCFAs 的毛螺菌和瘤胃球菌的豐度增高相關(guān)。高蛋白膳食[68]和抗性淀粉膳食[69]均可通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，提高腸道微生物多樣性，改善高脂膳食誘導的腸道微生物群失調(diào)和腸道代謝。其它營養(yǎng)素如多酚、維生素和部分微量營養(yǎng)素的攝入也可發(fā)揮塑造腸道微生物的功能[70]。此外，研究[71]發(fā)現(xiàn)，飲用黃酒可逆轉(zhuǎn)高脂飲食導致的腸道微生物群的多樣性失衡，其原因可能與黃酒在發(fā)酵過程中所產(chǎn)生的大量有益微生物有關(guān)?？梢姡煌愋蜕攀车臄z入對調(diào)節(jié)腸道微生物具有一定的差異性，但與高脂膳食的負向調(diào)節(jié)作用相比，ω-3 脂肪酸膳食、高蛋白膳食以及多酚、維生素等膳食對腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)具有積極的意義（如圖4）。

圖4 飲食干預對腸道微生物的調(diào)節(jié)示意圖Fig.4 Regulation of dietary intervention on gut microbiota

4 飲食干預腸道微生物對認知功能與神經(jīng)退行性疾病的影響

腸道微生物在調(diào)節(jié)機體代謝和內(nèi)分泌中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。腸道微生物不僅是飲食攝入的反映，而且是腸道代謝的重要表征。研究發(fā)現(xiàn)飲食干預可通過介導腸道微生物的變化調(diào)節(jié)實驗小鼠的認知功能和行為表現(xiàn)（如表1）。

表1 飲食干預對腸道微生物群和認知功能的影響Table 1 Effects of dietary intervention on gut microbiota and cognitive function

高脂膳食和高糖膳食誘導的腸道微生態(tài)改變是認知功能障礙和焦慮樣行為產(chǎn)生的重要因素。在諸多飲食干預的研究中，高脂和高糖膳食在各種代謝性病理原因的探尋中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，與AD 和PD 等神經(jīng)退行性疾病的風險增加關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)，高脂膳食可通過調(diào)控腸道微生物引起認知障礙和腸神經(jīng)炎癥激活[74]。高脂膳食可導致實驗小鼠焦慮樣行為增加、認知功能下降，硬壁菌和擬桿菌豐度增加，軟壁菌豐度下降[75]，表明高脂膳食可誘導腸道微生物的改變增加焦慮樣行為和損害認知，其機制可能是高脂膳食通過介導腸道微生物和腸道神經(jīng)系統(tǒng)進而通過HPA 軸介導的神經(jīng)應激反應有關(guān)[76]。HPA 軸是腸道和大腦之間的重要信息溝通途徑，HPA 軸功能障礙可能導致腸道通透性、腸道運動能力和腸道黏液生成的改變[77]，補充多酚或通過其它相關(guān)飲食干預可改善腸道功能、逆轉(zhuǎn)HPA 軸的功能障礙[78]。長期高脂膳食可導致腸道微生物失調(diào)，進而通過腸-腦間的神經(jīng)聯(lián)絡(luò)、免疫反應、生理生化和內(nèi)分泌等途徑對認知功能產(chǎn)生影響[79]（如圖5）。另有研究[73]發(fā)現(xiàn)，高糖膳食對實驗小鼠記憶功能的損害強于高脂膳食，其對腸道微生物的改變作用也大于高脂膳食。此外，高膳食纖維飲食可促進腸道微生物代謝產(chǎn)物的增加[80]，如可誘導腸道代謝產(chǎn)生豐富的SCFAs，已被證明有益于促進認知功能的提高。

圖5 高脂膳食介導腸道微生態(tài)損害神經(jīng)功能示意圖Fig.5 High fat diet mediates gut microecology and damage to neurological function

再者，飲食中DHA 的攝入被證明可降低AD和PD 的患病風險。研究發(fā)現(xiàn)，DHA 可通過調(diào)節(jié)腸道微生物群，直接介導相關(guān)的基因表達和腸-腦間的神經(jīng)傳導[81]。動物實驗[72]證明，補充富含DHA 的ω-3 多不飽和脂肪酸可調(diào)節(jié)小鼠腸道異桿菌和瘤胃球菌豐度，進而改善實驗小鼠的認知功能和焦慮樣行為，該研究還發(fā)現(xiàn)，補充DHA 對不同性別小鼠的腸道微生物和認知與行為的調(diào)節(jié)作用具有差異性，對雄性小鼠的干預效果明顯優(yōu)于雌性小鼠。關(guān)于性別因素影響飲食干預腸道微生物的差異性在近期的一項報道中也有涉及，研究[23]發(fā)現(xiàn)，高脂膳食修飾了雌性和雄性小鼠腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)，但對雌性和雄性小鼠腸道微生物構(gòu)成的調(diào)節(jié)作用不同，其原因可能與不同性別機體的能量代謝水平和激素水平的差異有關(guān)。膳食補充EPA 和DHA 可改變腸道微生物構(gòu)成，減輕環(huán)境應激引起的皮質(zhì)酮反應[82]。此外，利用微生物移植技術(shù)將食用魚類脂肪酸小鼠的腸道微生物群移植到食用豬脂肪酸的小鼠腸道中可減輕飽和脂肪酸攝入引起的肥胖癥狀和炎癥性反應[83]，表明魚類脂肪酸補充可調(diào)節(jié)腸道微生物發(fā)揮抗炎作用，進一步證明腸道微生物在飲食干預增進健康中的積極作用（如圖6）。

圖6 DHA 飲食介導腸道微生物改善神經(jīng)功能示意圖Fig.6 DHA diet mediates gut microbiota to improve neurological function

KD 可通過調(diào)控腸道微生物發(fā)揮神經(jīng)保護作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)，KD 干預可促進小鼠腸道內(nèi)有益微生物的豐度和大腦血流量的增加，其內(nèi)在原因可能是腸道內(nèi)的有益微生物通過激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，NOS） 抑制雷帕霉素（mechanistic target of rapamycin，mTOR）相關(guān)信號的機制靶點，從而改善神經(jīng)血管生成和腦的供血增多[63]。其機制還可能與KD 干預調(diào)節(jié)腸道微生物誘導（D）-3-羥基丁酸酮體的產(chǎn)生增加，進而通過G 蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptors，GPCRs） 信號通路和相關(guān)基因的表觀遺傳調(diào)控機制介導腸道和腦之間的信息傳遞有關(guān)。此外，研究[64]發(fā)現(xiàn)，KD 干預對無菌小鼠和抗生素介入小鼠失去抗癲癇作用，但將實驗小鼠置于SPF 微生物環(huán)境后其腸道微生物群恢復正常，KD 的抗癲癇效應又重新獲得，其原因可能是腸道微生物通過調(diào)節(jié)血液中γ-谷氨?；倪x擇性代謝和其它生酮氨基酸的代謝來發(fā)揮其作用，進而誘導腦內(nèi)的GABA 水平升高（如圖7）。

圖7 KD 介導腸道微生物改善神經(jīng)功能示意圖Fig.7 KD mediates gut microbiota to improve neurological function

綜上可見，不良的膳食攝入是導致腸道微生態(tài)環(huán)境變化，進而促使神經(jīng)功能退化、認知下降和焦慮樣行為的關(guān)鍵誘因，而合理的飲食干預是健康增進和疾病調(diào)理的有效方式，可在一定程度上改善神經(jīng)退行性疾病的病理癥候。飲食干預可介導腸道微生物改善認知功能和腦健康，故飲食干預與腦健康和神經(jīng)退行性疾病之間可以腸道微生物為媒介發(fā)揮作用，進而抑制相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病和進展。

5 結(jié)語與展望

腸道微生物的多樣性與完整性是機體健康的重要保障，與機體正常的生理功能和病理變化息息相關(guān)。腸道微生物與認知和情感等腦高級功能存在重要關(guān)聯(lián)，腸道失調(diào)是多種神經(jīng)退行性疾病的誘因。腸道微生物群所構(gòu)成的腸道動態(tài)生態(tài)系統(tǒng)會不斷受到機體內(nèi)外環(huán)境因素的影響而發(fā)生改變。腸道微生物可能是神經(jīng)退行性疾病的應激源和干預靶點，腸道微生物群失調(diào)可誘導認知功能損害和神經(jīng)退行性疾病。飲食干預，如生酮飲食、地中海飲食和ω-3 脂肪酸等的補充可通過調(diào)節(jié)腸道微生物介導腸-腦聯(lián)絡(luò)，改善認知功能、緩解神經(jīng)退行性疾?。欢L期的高脂或高糖膳食則可導致認知功能受損和神經(jīng)退行性病變。然而，腸道微生物與認知功能和神經(jīng)退行性疾病病理之間的因果關(guān)系尚未得到全面證實，還需要更多、更深的研究來明確不同飲食模式介導腸道微生物與認知和神經(jīng)退行性疾病之間的關(guān)系，以為腦健康促進和神經(jīng)退行性疾病的干預提供參考依據(jù)。