DMF促進(jìn)的1,1-二芳基乙烯的偕-二氟烷基化反應(yīng)

楊 婷, 王富強(qiáng), 李典軍, 楊金會(huì)*

(1.寧夏大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,寧夏 銀川 750021; 2.寧夏大學(xué) 省部共建煤炭高效利用與綠色化工國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,寧夏 銀川 750021 )

有機(jī)化合物中引入二氟烷基可顯著改善有機(jī)化合物的生化性質(zhì)[1]，如在醫(yī)藥方面,可增加藥物分子的代謝穩(wěn)定性,增強(qiáng)其生理特性,包括吸收、新陳代謝等[2].因此,二氟烷基類化合物的高效合成受到廣泛關(guān)注[3—4]. 然而,大多數(shù)研究集中在芳香族化合物的偕-二氟烷基化反應(yīng)[5],有關(guān)烯烴的二氟烷基化反應(yīng)研究較少.一般,烯烴的二氟烷基化反應(yīng)包括,通過(guò)烯基鹵化物的二氟烷基化[6]、鹵代二氟乙酸乙酯與烯烴的交叉偶聯(lián)反應(yīng)、炔烴的自由基加成反應(yīng)[7]及過(guò)渡金屬催化的烯烴脫羧二氟甲基化反應(yīng)[8].

二氟烷基化芳基乙烯類化合物是有機(jī)合成中一類重要的中間體[9].2015年,Yutao He等報(bào)道了鈀催化末端炔烴、硼酸和二氟碘乙酸乙酯的3組分反應(yīng)[10],合成多種偕-二氟烷基化烯烴類化合物(式(1)).2017年,Junqing Liang等報(bào)道了鈀催化炔烴、芳基硼酸及碘代二氟苯乙酮的3組分反應(yīng)[11],實(shí)現(xiàn)了偕-二氟烷基化烯烴類化合物的合成(式(2)).2019年,Domaski等報(bào)道鈀催化下的末端炔烴、芳基碘化物[12]或芳基硒化物[13]與全氟烷基碘的3組分反應(yīng),并高效地獲得含全氟烷基的三取代或四取代烯烴(式(3)～(4)).然而,這些過(guò)渡金屬催化的多組分、多氟烷基化反應(yīng)往往反應(yīng)體系較復(fù)雜.因此,通過(guò)簡(jiǎn)便的方法將偕-二氟烷基直接引入烯烴或炔烴合成偕-二氟烷基化烯烴類化合物,是一項(xiàng)挑戰(zhàn)性的任務(wù).筆者報(bào)道一種在無(wú)催化劑、無(wú)氧化劑以及其他添加劑條件下,多氟烷基化試劑、芳基乙烯合成偕-二氟烷基化芳基烯烴的新方法.以1,1-二苯基乙烯為原料、二氟碘乙酸乙酯為二氟烷基化劑,通過(guò)分子間的自由基加成偶聯(lián)反應(yīng),制備二氟苯基烯酸乙酯類化合物(5).并在最佳反應(yīng)條件下,對(duì)底物擴(kuò)展及反應(yīng)可能的機(jī)理進(jìn)行探索.該方法綠色環(huán)保、簡(jiǎn)單高效,產(chǎn)物經(jīng)直接分離純化即可得到二氟苯基-烯酸乙酯類衍生物.

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

2-甲基二苯甲酮(98%,阿拉丁試劑(上海)有限公司)、3,4-二甲基二苯甲酮(99%,阿拉丁試劑(上海)有限公司)、4-氯二苯甲酮(99%,阿達(dá)瑪斯試劑有限公司)、苯基環(huán)戊基酮(98%,阿拉丁試劑(上海)有限公司)、對(duì)苯基二苯甲酮(99%,阿達(dá)瑪斯試劑有限公司)、1,1-二苯乙烯(99%,阿達(dá)瑪斯試劑有限公司)、二氟碘乙酸乙酯(97%,百靈威科技有限公司)、正丁基鋰(2.5 mol/L,阿達(dá)瑪斯試劑有限公司)、甲基三苯基溴化膦(98%,阿拉丁試劑(上海)有限公司)、甲醇(分析純)、超干四氫呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN,阿達(dá)瑪斯試劑有限公司)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亞砜(DMSO)、乙酸乙酯、石油醚、無(wú)水硫酸鈉、硅膠板、硅膠(200～300目).

加熱磁力攪拌器(RCT基本型,德國(guó)艾卡集團(tuán))、低溫?cái)嚢璺磻?yīng)浴(鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司)、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(布琦R100基本型,瑞士步琦有限公司)、傅里葉核磁共振儀(NMR,德國(guó)布魯克集團(tuán)，AVANCE Ⅲ 400 MHz)、高分辨質(zhì)譜儀(HRMS,美國(guó)賽默飛世爾科技公司,LTQ Orbitrap XL).

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.11,1-芳基烯烴的合成 合成路線:

根據(jù)文獻(xiàn)[14]報(bào)道,在氬氣保護(hù)下,于-78 ℃將正丁基鋰(2.5 mol/L 正己烷,4.4 mL,11 mmol)緩慢滴加到甲基三苯基溴化膦(3.56 g,10 mmol)的THF溶液中(100 mL).攪拌30 min,將芳基酮類化合物(11 mmol)滴加到反應(yīng)體系中(若為固體,則溶于5 mL THF溶液中再滴加).繼續(xù)反應(yīng),通過(guò)TLC檢測(cè)反應(yīng)完成.緩慢升溫至室溫,滴加干燥的CH3OH(20 mL)淬滅反應(yīng)混合物.然后通過(guò)減壓蒸餾蒸除溶劑.最后通過(guò)柱色譜分離(洗脫劑為正己烷)、純化,得到1,1-二芳基烯烴類化合物1.

1.2.2二氟芳基烯酸乙酯的合成 合成路線:

將1,1-二芳基烯烴(0.6 mmol)、二氟碘乙酸乙酯(1.5 mmol)、DMF(4 mL)依次加入經(jīng)火焰干燥的反應(yīng)管,并加入磁子.同時(shí),低溫?fù)Q氣,確保反應(yīng)在氬氣條件下進(jìn)行.在一定溫度下反應(yīng)一段時(shí)間,通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程.通過(guò)乙酸乙酯萃取分離水相,合并有機(jī)相.加入無(wú)水硫酸鈉干燥,濃縮得粗產(chǎn)物.通過(guò)硅膠柱層析純化得到最終產(chǎn)物2，反應(yīng)方程式：

1.3 條件優(yōu)化及結(jié)果分析

以1,1-二苯乙烯1a和二氟碘乙酸乙酯的反應(yīng)為模板(式(8))分別考察不同氣氛、溶劑、物質(zhì)的量比、溫度以及反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響,由此得到該反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件.

1.3.1氛圍對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響 以1,1-二苯乙烯、二氟碘乙酸乙酯為原料,MeCN為溶劑,在反應(yīng)物的物質(zhì)的量比為1∶1,反應(yīng)溫度為90 ℃,反應(yīng)時(shí)間為10 h條件下,考察反應(yīng)氣氛對(duì)產(chǎn)率的影響(表1).

表1 反應(yīng)氣氛對(duì)化合物2 a產(chǎn)率的影響

由表1可知,當(dāng)其他條件一定,該反應(yīng)在空氣中不發(fā)生反應(yīng),在氬氣中反應(yīng)的產(chǎn)率為17%.由此,選擇氬氣作為保護(hù)氣.

1.3.2溶劑對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響 以1,1-二苯乙烯、二氟碘乙酸乙酯為原料,控制其反應(yīng)物的物質(zhì)的量比為1∶1,反應(yīng)溫度為90 ℃,反應(yīng)時(shí)間為10 h,考察溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響(表2).

表2 溶劑對(duì)化合物2 a產(chǎn)率的影響

由表2可知,當(dāng)其他條件不變,以DMF為溶劑時(shí),反應(yīng)的產(chǎn)率最高(58%),以MeCN,NMP,DMSO為溶劑時(shí),反應(yīng)產(chǎn)率較低.因此,該實(shí)驗(yàn)選擇DMF溶劑.

1.3.3反應(yīng)物的物質(zhì)的量比對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響 以1,1-二苯乙烯、二氟碘乙酸乙酯為原料,DMF為溶劑,在反應(yīng)溫度為90 ℃、反應(yīng)時(shí)間為10 h條件下,考察反應(yīng)物的物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)率的影響(表3).

表3 反應(yīng)物的物質(zhì)的量比對(duì)化合物2 a產(chǎn)率的影響

由表3可知,當(dāng)其他條件不變,反應(yīng)產(chǎn)率隨著二氟碘乙酸乙酯用量的增大先增加后降低,當(dāng)n(1,1-二苯乙烯)∶n(二氟碘乙酸乙酯)=1.0∶2.5時(shí),反應(yīng)的產(chǎn)率最高(79%).因此,該反應(yīng)選擇n(1,1-二苯乙烯)∶n(二氟碘乙酸乙酯)=1.0∶2.5.

1.3.4反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響 以1,1-二苯乙烯、二氟碘乙酸乙酯為原料,DMF為溶劑,在n(1,1-二苯乙烯)∶n(二氟碘乙酸乙酯)=1.0∶2.5,反應(yīng)時(shí)間為10 h時(shí),考察溫度T對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響(表4).

表4 溫度對(duì)化合物2 a產(chǎn)率的影響

由表4可知,當(dāng)其他條件不變,反應(yīng)產(chǎn)率隨著反應(yīng)溫度的增加而增加,但當(dāng)溫度增加到一定值時(shí)產(chǎn)率降低,當(dāng)T=90 ℃時(shí),反應(yīng)的產(chǎn)率最高(79%).因此,該反應(yīng)選擇T=90 ℃.

1.3.5時(shí)間對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響 以1,1-二苯乙烯、二氟碘乙酸乙酯為原料,DMF為溶劑,在n(1,1-二苯乙烯)∶n(二氟碘乙酸乙酯)=1.0∶2.5,反應(yīng)溫度為90 ℃時(shí),考察時(shí)間t對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響(表5).

表5 時(shí)間對(duì)化合物2 a產(chǎn)率的影響

由表5可知,當(dāng)其他反應(yīng)條件不變,反應(yīng)產(chǎn)率隨著時(shí)間t的增加先增大后減小,當(dāng)t=12 h時(shí),反應(yīng)的產(chǎn)率最高(84%).因此,選擇反應(yīng)的時(shí)間為12 h.

綜上所述,在最優(yōu)反應(yīng)條件下,即氬氣保護(hù),以DMF為溶劑,二氟碘乙酸乙酯為1.5 mmol,反應(yīng)溫度為90 ℃,反應(yīng)時(shí)間為12 h,反應(yīng)的產(chǎn)率達(dá)84%.

1.4 底物適用性的探究

在最優(yōu)實(shí)驗(yàn)條件下,對(duì)含有不同取代基的苯基烯烴類衍生物進(jìn)行研究.以1,1-二苯乙烯與二氟碘乙酸乙酯反應(yīng)為模板(式(9)),在最佳反應(yīng)條件下進(jìn)行底物適用性探究(表6).

表6 底物適用性的探究

由表6可知,底物適用性良好,多種給電子基團(tuán)(2b,2c)和吸電子基團(tuán)(2d,2e)取代的二苯乙烯類底物皆能以較好的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物.而當(dāng)其中一個(gè)苯環(huán)被烷基(2f)取代時(shí),其目標(biāo)產(chǎn)物的雙鍵位置發(fā)生變化,但產(chǎn)率仍然較高.

2 結(jié)果與討論

2.1 結(jié)構(gòu)表征

2,2-二氟-4,4-二苯基-3-烯酸乙酯(2a):無(wú)色油狀液體,產(chǎn)率為84%,Rf= 0.31 (洗脫劑為V(石油醚)∶V(EtOAc)= 20∶1);1H-NMR (400 MHz,CDCl3，δ):7.40～7.34 (m,3H),7.34～7.27 (m,3H),7.25(d,J= 5.6 Hz,2H),7.23～7.16 (m,2H),6.27 (t,J= 11.8 Hz,1H),3.90 (q,J=7.2 Hz,2H),1.16 (t,J= 7.2 Hz,3H).13C-NMR(101 MHz,CDCl3,δ):163.73,163.40,163.06,151.10,140.57,137.18,129.98,129.96,129.94,129.21,128.70,128.51,128.11,128.01,119.88,119.60,119.32,62.87,13.78;19F-NMR (376 MHz,CDCl3,δ):-90.88,-90.92.HRMS (ESI),m/Z=[M + Na]+,理論值為325.101 1,測(cè)試值為325.100 2.

2,2-二氟-4-苯基-4-鄰甲基苯基-3-烯酸乙酯(2b):淡黃色油狀液體,產(chǎn)率為81%,Rf= 0.45(洗脫劑為V(石油醚)∶V(EtOAc)= 30∶1).1H-NMR (400 MHz,CDCl3,δ):7.31～7.21 (m,9H),6.38 (t,J= 22.8 Hz,1H),3.93 (q,J= 6.8 Hz,2H),2.11 (d,J=32.4 Hz,3H),1.50～0.99 (m,3H);13C-NMR (101 MHz,CDCl3,δ):163.67,163.33,163.29,163.00,151.93,151.83,151.74,150.21,150.11,150.02,141.47,138.86,137.63,136.59,135.78,130.60,130.28,130.26,130.03,129.49,129.20,129.06,128.68,128.63,128.55,128.36,127.95,126.86,125.72,125.28,122.06,120.01,119.75,119.71,119.45,62.73,62.71,20.16,19.71,13.61,13.58;19F-NMR(376 MHz,CDCl3,δ):-90.46,- 90.49,-90.52. HRMS (ESI),m/Z=[M + H]+，理論值為317.134 7,測(cè)試值為317.134 8.

4-(3,4-二甲基苯基)-2,2-二氟-4-苯基-3-烯酸乙酯(2c):黃色油狀液體,產(chǎn)率為88%,Rf= 0.37 (洗脫劑為V(石油醚)∶V(EtOAc) = 70∶1).1H-NMR (400 MHz,CDCl3,δ):7.31～6.88 (m,8H),6.23 (t,J= 10.4 Hz,1H),3.88 (q,J= 7.2 Hz,2H),2.26(d,J= 10.1 Hz,6H),1.21～1.12 (m,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3,δ):163.92,163.58,163.24,151.14,151.04,140.79,138.10,138.01,137.29,137.12,136.68,136.18,134.57,130.91,129.92,129.89,129.87,129.67,129.25,129.01,128.95,128.51,128.35,128.00,127.95,127.47,125.55,119.15,118.82,118.53,118.25,112.72,110.29,62.75,62.71,19.85,19.74,19.67,19.61,13.71,13.65;19F-NMR(376 MHz,CDCl3,δ):-90.46,-90.49,-90.52.HRMS (ESI),m/Z=[M + H]+,理論值為331.150 4,測(cè)試值為331.150 4.

4-(4-氯苯基)-2,2-二氟-4-苯基-3-烯酸乙酯(2d):淡黃色油狀液體,產(chǎn)率為89%,Rf= 0.24 (洗脫劑為V(石油醚)∶V(EtOAc) = 100∶1).1H-NMR (400 MHz,CDCl3,δ):7.52～7.11 (m,9H),6.26 (td,J= 11.9,7.4 Hz,1H),3.95 (dq,J= 41.9,7.2 Hz,2H),1.18 (dt,J= 18.7,7.2 Hz,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3,δ):163.84,163.67,163.50,163.33,163.17,163.00,149.98,149.88,149.79,140.06,138.92,136.61,135.59,135.24,134.71,131.24,131.22,131.20,129.83,129.81,129.79,129.36,129.23,128.86,128.64,128.54,128.31,128.17,127.89,120.14,119.86,119.79,112.41,63.02,62.90,62.88,13.75,13.70;19F-NMR (376 MHz,CDCl3,δ):-90.95,-90.99,-91.72,-91.75.HRMS (ESI),m/Z=[M + H]+,理論值為337.080 1,測(cè)試值為337.080 2.

4-([1,1’-聯(lián)苯]-4-基)-2,2-二氟-4-苯基-3-烯酸乙酯(2e):橙色油狀液體,產(chǎn)率為96%,Rf= 0.45 (洗脫劑為V(石油醚)∶V(EtOAc)= 30∶1).1H-NMR(400 MHz,CDCl3,δ):7.67～7.27 (m,14H),6.33 (t,J= 11.5 Hz,1H),4.07～3.86 (m,2H),1.25～1.10 (m,3H);13C-NMR (101 MHz,CDCl3,δ):163.85,163.51,163.18,150.56,141.97,140.56,140.37,140.24,139.29,137.01,136.12,130.44,129.94,129.22,128.92,128.70,128.49,128.38,128.11,127.75,127.11,126.66,119.63,119.35,119.07,115.08,112.65,62.85,13.74;19F-NMR(376 MHz,CDCl3,δ):-90.70.HRMS (ESI),m/Z=[M + H]+,理論為值379.150 4,測(cè)試值為379.150 4.

4-環(huán)戊基-2,2-二氟-4-苯基-3-烯酸乙酯(2f):橙色油狀液體,產(chǎn)率為83%,Rf= 0.34 (洗脫劑為V(石油醚)∶V(EtOAc)= 100∶1).1H-NMR(400 MHz,CDCl3,δ):7.39～7.12 (m,5H),3.81 (q,J=7.2 Hz,2H),3.22 (t,J= 15.1 Hz,2H),2.68～2.37 (m,2H),2.37～2.06 (m,2H),1.73 (t,J= 6.9 Hz,2H),1.65～ 1.52 (m,2H),1.10 (t,J= 7.1 Hz,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3,δ):164.39,164.06,148.76,142.03,128.63,127.92,126.44,121.32,118.28,115.78,62.50,40.65,40.41,40.17,33.01,31.41,31.08,29.73,26.71,26.32,24.44,13.66;19F-NMR (376 MHz,CDCl3,δ):-103.04,-103.08,-103.12.HRMS(ESI),m/Z=[M + H]+,理論值為295.150 4,測(cè)試值為295.150 5.

2.2 反應(yīng)機(jī)理推測(cè)

基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果和文獻(xiàn)報(bào)道[15—19],推測(cè)該反應(yīng)可能經(jīng)歷了自由基歷程(圖1).以1,1-二苯基乙烯( 1a )與ICF2CO2Et反應(yīng)為例.首先,DMF促進(jìn)C—I斷裂形成二氟烷基自由基A(·CF2CO2Et).這可能是由于DMF與ICF2CO2Et存在偶極-偶極相互作用而引起的,類似于Hoffmann-L?ffler反應(yīng)[20—21].然后,將自由基A加成到1,1-二苯乙烯中,得到自由基中間體B.自由基中間體B在反應(yīng)介質(zhì)中被氧化成碳正離子中間體C.該中間體C受到親核試劑碘的進(jìn)攻,生成中間體D.中間體D通過(guò)釋放碘化氫轉(zhuǎn)化為2,2-二氟-4,4-二苯基-3-烯酸乙酯2a.

圖1 可能的反應(yīng)機(jī)理

3 結(jié)論

1,1-二苯乙烯(0.6 mmol)與二氟碘乙酸乙酯(1.5 mmol)反應(yīng)發(fā)生自由基加成反應(yīng).以無(wú)水DMF為溶劑,在氬氣保護(hù)下加熱至90 ℃,反應(yīng)12 h,獲得產(chǎn)率為84%的2,2-二氟-4,4-二苯基-3-烯酸乙酯.提出無(wú)催化劑條件下,發(fā)生自由基加成反應(yīng)的可能反應(yīng)機(jī)理.

該反應(yīng)底物的適用性良好,多種給電子基團(tuán)和吸電子基團(tuán)取代的二芳基乙烯類底物皆能以較高的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物.當(dāng)其中一個(gè)苯環(huán)被烷基取代時(shí),其目標(biāo)產(chǎn)物的雙鍵位置發(fā)生變化,但其產(chǎn)率仍然比較高,而且反應(yīng)底物廉價(jià)易得.提出的在溫和、簡(jiǎn)便無(wú)催化劑條件下含氟自由基加成反應(yīng)方法,可為具有生物活性和藥物活性的天然產(chǎn)物和農(nóng)藥中間體的合成提供一定的參考.