新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎腸穿孔與腸未穿孔患兒術(shù)后結(jié)局的對(duì)比研究

韓金寶 余夢(mèng)楠 劉鋼 李廣 曹劍英 段煉 黃柳明

1 中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心兒科醫(yī)學(xué)部新生兒外科，北京 100700；2 出生缺陷防控關(guān)鍵技術(shù)國家工程實(shí)驗(yàn)室，北京 100700；3兒童器官功能衰竭北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100700

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是一種新生兒常見急腹癥，在早產(chǎn)兒和低出生體重兒中發(fā)病率較高。 約40%的新生兒NEC需要手術(shù)治療，且死亡風(fēng)險(xiǎn)高［1］。 目前，NEC 腸穿孔是手術(shù)治療的絕對(duì)指征，而腸未穿孔患兒的手術(shù)指征及手術(shù)時(shí)機(jī)尚存在爭(zhēng)議。 在經(jīng)典Bell 分期中，腸穿孔被列為ⅢB 期，是疾病最嚴(yán)重階段，治療結(jié)局差。 但臨床實(shí)踐中NEC 腸穿孔患兒手術(shù)治療后結(jié)局并不差于腸未穿孔患兒。 本研究旨在總結(jié)分析作者近10 年來采取手術(shù)治療的NEC 腸未穿孔與腸穿孔患兒的恢復(fù)情況及治療結(jié)局，為臨床醫(yī)生選擇NEC 手術(shù)干預(yù)及時(shí)機(jī)提供參考。

材料與方法

一、研究對(duì)象

以2009 年8 月至2019 年8 月中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心兒科醫(yī)學(xué)部新生兒外科實(shí)施手術(shù)治療的所有NEC 患兒為研究對(duì)象。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①特發(fā)性腸穿孔及其他疾病所致繼發(fā)性腸壞死、腸穿孔； ②單純實(shí)施引流或局部修補(bǔ)的NEC； ③合并其他先天性消化道畸形及遺傳代謝性疾病。 NEC分期參考《實(shí)用新生兒學(xué)（第五版）》中“新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎修正Bell 分期標(biāo)準(zhǔn)”。

本研究共納入NEC 手術(shù)治療患兒237 例，其中男149 例，女88 例。 術(shù)前診斷腸未穿孔172 例，為腸未穿孔組，其中ⅡA 期14 例，ⅡB 期110 例，ⅢA期48 例［2］。 術(shù)前診斷腸穿孔65 例，按照Bell 分期為ⅢB 期，為腸穿孔組。

兩組患兒胎齡、出生體重、宮內(nèi)感染、合并動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）、術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)及C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 術(shù)前膽汁淤積情況比較，腸未穿孔組132 例（132／172，76.7%），腸穿孔組38 例（38／65，58.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 術(shù)前血小板下降人數(shù)比較，腸未穿孔組146 例（146／172，84. 9%），腸穿孔組46 例（46／65，70.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。 本研究通過中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)（編號(hào)：2021-97）。

表1 腸未穿孔組與腸穿孔組新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎患兒術(shù)前情況比較Table 1 Comparison of preoperative status of neonatal necrotizing enterocolitis between two groups

二、治療方法

腸穿孔組患兒于明確穿孔后6 h 內(nèi)完成手術(shù)治療，均采取腸切除腸造瘺術(shù)。

腸未穿孔組患兒手術(shù)指征如下： ①內(nèi)科保守治療無好轉(zhuǎn)，存在持續(xù)腹脹、明顯腹膜炎癥狀、腹壁靜脈曲張、腹壁皮膚顏色發(fā)紅等； ②Duke 腹部X 線評(píng)分（≥7 分）及立位腹平片提示存在明顯腸壁間積氣、門靜脈積氣及固定腸袢表現(xiàn)等指征之一［3］； ③七項(xiàng)代謝紊亂指標(biāo)≥4 項(xiàng)，實(shí)驗(yàn)室檢查存在感染指標(biāo)變化（白細(xì)胞、血小板、CRP、血生化中結(jié)合膽紅素等）［4-5］； ④白細(xì)胞／血小板變化水平（取P≥0.55）為手術(shù)參考依據(jù)［6］。 腸未穿孔組中，136 例行腸切除+腸造瘺術(shù)，16 例行腸切除曠置后再次探查術(shù)，20 例行腸切除+腸吻合+腸造瘺術(shù)。

三、觀察指標(biāo)

收集兩組患兒術(shù)中壞死腸管長(zhǎng)度、術(shù)后病死率、術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥情況（急性呼吸窘迫綜合征、顱內(nèi)出血、急性腎功能不全）、術(shù)后感染持續(xù)時(shí)間、腸外營養(yǎng)時(shí)間、腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)間、NICU 入住時(shí)間及呼吸機(jī)使用時(shí)間等。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)于服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、治療結(jié)局

腸未穿孔組治愈124 例（124／172，72.1%），死亡48 例（48／172，27. 9%）；腸穿孔組治愈48 例（48／65，73.8%），死亡17 例（17／65，26.2%）；差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥情況：腸未穿孔組42 例（42／172，24.4%），腸穿孔組11 例（11／65，16. 9%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 兩組腸外營養(yǎng)時(shí)間、腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)間、NICU入住時(shí)間、呼吸機(jī)使用時(shí)間以及壞死腸管長(zhǎng)度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 詳見表2。

表2 腸未穿孔組與腸穿孔組新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎術(shù)后情況比較Table 2 Comparison of postoperative status of neonatal necrotizing enterocolitis between two groups

二、不同Bell 分期NEC 患兒死亡率情況

本研究237 例患兒按照Bell 分期，ⅡA 期14 例中死亡3 例（3／14，21.4%）； ⅡB 期110 例中死亡23 例（23／110，20.9%）；ⅢA 期48 例中死亡22 例（22／48，45.8%）；ⅢB 期（NEC 腸穿孔患兒）65 例中死亡17 例（17／65，26.2%）。 不同Bell 分期NEC 患兒死亡率比較，ⅢA 期患兒死亡率最高，詳見表3。

表3 不同Bell 分期NEC 患兒死亡率比較Table 3 Comparison of mortality in different Bell stages

討 論

NEC 的主要病理特征是小腸、結(jié)腸廣泛缺血壞死。 盡管目前治療技術(shù)不斷提高，但NEC 仍是嚴(yán)重威脅早產(chǎn)兒生命的胃腸道疾?。?］。 隨著圍產(chǎn)期醫(yī)學(xué)和兒科學(xué)的發(fā)展，越來越多的早產(chǎn)兒、極低出生體重兒得以存活，但NEC 發(fā)病率始終未見明顯下降［8］。 早期診斷、及時(shí)給予合理治療，是降低NEC病死率、提高存活率的關(guān)鍵［9］。 國內(nèi)外一些學(xué)者通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，20%～60%的NEC 患兒需要接受手術(shù)治療［10-12］。

由于NEC 病情進(jìn)展迅速，病死率始終排在新生兒監(jiān)護(hù)室第一位，一項(xiàng)多中心研究顯示，美國超低出生體重NEC 手術(shù)患兒8 935 例，病死率為35%［13］。 本研究納入的237 例手術(shù)患兒總病死率為27.4%（65／237），略低于國外文獻(xiàn)報(bào)道的平均水平。 目前腸穿孔仍是NEC 的絕對(duì)手術(shù)指征，對(duì)于腸未穿孔患兒的手術(shù)指征依然存在爭(zhēng)議，缺乏更加明確的手術(shù)時(shí)機(jī)評(píng)價(jià)體系。 關(guān)于手術(shù)前腸未穿孔和腸穿孔NEC 患兒的結(jié)局是否存在差異，國內(nèi)外尚缺少相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

分析本研究中腸未穿孔組NEC 患兒較腸穿孔組患兒病情嚴(yán)重的原因發(fā)現(xiàn)，術(shù)中壞死腸管長(zhǎng)度可能是重要因素。 NEC 腸穿孔患兒由于局部腸管破裂穿孔，腸腔內(nèi)壓力釋放至腹腔內(nèi)，因而腸管壓力減輕，腸管局部缺血、水腫及壞死情況明顯得到改善，壞死近端腸管不至于持續(xù)處于高張力狀態(tài)，不會(huì)導(dǎo)致腸壁進(jìn)一步缺血壞死，故腸管壞死不會(huì)持續(xù)發(fā)展；而腸未穿孔患兒情況相反，近端腸壁壓力明顯升高，導(dǎo)致腸壁進(jìn)一步缺血缺氧，微血栓范圍擴(kuò)大，壞死腸管持續(xù)延長(zhǎng)并形成惡性循環(huán)。 此外，相比于腸穿孔患兒，腸未穿孔患兒因缺血腸管出現(xiàn)壞疽，導(dǎo)致更多毒素吸收入血，因而全身炎癥反應(yīng)綜合征更嚴(yán)重，感染性休克更難糾正。 其病理過程類似于壞疽性闌尾炎和穿孔性闌尾炎，顯然壞疽性病變的病理生理改變更為嚴(yán)重。

臨床上腸未穿孔患兒往往由于手術(shù)指征不明確，手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇多取決于外科醫(yī)生的認(rèn)知，存在治療決策上的個(gè)體差異。 Gfroerer 等［14］在對(duì)57例超低出生體重NEC 患兒手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，早期剖腹手術(shù)治療超低出生體重兒NEC 安全、有效。 目前對(duì)于腸未穿孔NEC 的手術(shù)指征國際上缺乏共識(shí)或指南可以參考，用于指導(dǎo)腸未穿孔NEC 手術(shù)決策的方法主要包括Duke 腹部X 線評(píng)分（Duke abdominal assessment scale，DAAS）及七項(xiàng)代謝紊亂（seven clinical metrics of metabolic derangement，MD7）發(fā)生頻數(shù)這兩個(gè)評(píng)價(jià)體系。 我們之前的研究也提示，血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和C 反應(yīng)蛋白水平這一組合指標(biāo)可作為早期腸未穿孔的新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的手術(shù)指征參考。 但在臨床實(shí)踐中還需要納入胎齡、體重、感染程度、異常細(xì)菌定植、腸道喂養(yǎng)情況、炎癥介質(zhì)釋放情況、有無影響腸道循環(huán)的心臟畸形等諸多因素綜合考量。 但以上用于判斷手術(shù)指征的方法證據(jù)等級(jí)還很不足，需要更多大樣本、多中心循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來驗(yàn)證。

Bell 分期是目前被廣泛接受、用以反映NEC 嚴(yán)重程度的分期方式，臨床醫(yī)生通常根據(jù)Bell 分期選擇治療方式；Ⅰ期可予內(nèi)科治療，Ⅱ期和Ⅲ期可能需要手術(shù)治療，但具體手術(shù)指征及手術(shù)時(shí)機(jī)一直存在爭(zhēng)議。 早期手術(shù)干預(yù)對(duì)于改善患兒的預(yù)后有一定幫助［15］。 依據(jù)Bell 分期標(biāo)準(zhǔn)，NEC 腸穿孔為ⅢB期，被認(rèn)為病情更加嚴(yán)重。 但從臨床觀察來看，需要手術(shù)的NEC 患兒中腸未穿孔者往往病情進(jìn)展更快，出現(xiàn)感染性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥更早。 若過分依賴Bell 分期，一味地認(rèn)為只有存在腸穿孔才考慮手術(shù)，則這些患兒將錯(cuò)過適宜的手術(shù)時(shí)機(jī)，導(dǎo)致嚴(yán)重不良預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)，需要手術(shù)的腸未穿孔NEC 患兒中，ⅡA 期占5. 9%、ⅡB 期占46. 4%、ⅢA 期占20.3%，而腸穿孔患兒均為ⅢB 期，占27.4%。 腸穿孔與未穿孔NEC 患兒的病死率接近（27.9%比26.2%）。 按Bell 分期情況分析病死率，ⅢA 期的病死 率 最 高（45. 8%）， 其 余 依 次 為： ⅡA 期（21.4%）、ⅡB 期（20.9%）、ⅢB 期（26.1%）。

本研究中，腸穿孔組與腸未穿孔組NEC 患兒術(shù)前胎齡、出生體重、合并宮內(nèi)感染及心臟畸形、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及CRP 指標(biāo)等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 但分析兩組患兒術(shù)后恢復(fù)過程發(fā)現(xiàn)，腸未穿孔組患兒腸外營養(yǎng)時(shí)間、腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)間、NICU 入住時(shí)間、呼吸機(jī)使用時(shí)間、壞死腸管長(zhǎng)度等，較腸穿孔組更長(zhǎng)，提示腸未穿孔組患兒術(shù)后恢復(fù)更慢。 盡管在患兒未發(fā)生腸穿孔時(shí)就及時(shí)進(jìn)行了手術(shù)干預(yù)，但術(shù)后恢復(fù)仍然需要更長(zhǎng)時(shí)間。 因此我們認(rèn)為，腸未穿孔NEC 患兒病情可能較腸穿孔NEC 患兒更嚴(yán)重。

綜上所述，腸未穿孔NEC 患兒容易出現(xiàn)更多腸管壞死，其病死率可能不低于腸穿孔NEC，且術(shù)后恢復(fù)需要更長(zhǎng)時(shí)間，臨床對(duì)于需要手術(shù)干預(yù)的NEC患兒的病情評(píng)估與Bell 分期可能不一定完全符合，應(yīng)提高對(duì)腸未穿孔NEC 患兒的重視，探索更合適的腸未穿孔NEC 手術(shù)指征，以改善患兒預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明文獻(xiàn)檢索韓金寶、曹劍英、李廣，論文調(diào)查設(shè)計(jì)為韓金寶、黃柳明、劉鋼，數(shù)據(jù)收集與分析為韓金寶、余夢(mèng)楠、段煉、曹劍英、李廣，論文結(jié)果撰寫為韓金寶、黃柳明，論文討論分析為韓金寶、黃柳明、劉鋼