驗(yàn)方歸芪增血合劑對(duì)晚期肺鱗癌化療相關(guān)不良反應(yīng)的改善效果

王志敏 程靜 陳旭 楊?！?/p>

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)同等學(xué)力在讀，浙江杭州 310053；2.臺(tái)州市中心醫(yī)院（臺(tái)州學(xué)院附屬醫(yī)院）中西醫(yī)結(jié)合科，浙江臺(tái)州 318000

肺癌是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)。肺癌致病因素尚不明確，大量研究資料表明，長(zhǎng)期吸煙史是導(dǎo)致肺癌發(fā)生的最主要因素，且開(kāi)始吸煙的年齡越小，罹患肺癌的概率越大。肺鱗癌全稱肺鱗狀上皮細(xì)胞癌，是肺癌中較為常見(jiàn)的類型。多數(shù)患者可獲得早期診斷，以根治性切除為主，但臨床上有少部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已達(dá)疾病晚期，治療方式主要以化療為主，但由化療藥物引起的骨髓抑制、免疫功能降低等副作用嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。以往臨床上常采用聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子等預(yù)防化療引起的骨髓抑制，但該種預(yù)防僅對(duì)單一粒細(xì)胞有較好效果，對(duì)血小板、血紅蛋白等作用甚微。近年來(lái)，有學(xué)者提出應(yīng)用中醫(yī)藥可有效預(yù)防化療藥物引起的不良反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量，但缺乏有效循證醫(yī)學(xué)依據(jù)支持。本研究通過(guò)對(duì)收治的晚期肺鱗癌患者進(jìn)行分組研究，評(píng)價(jià)歸芪增血合劑對(duì)晚期肺鱗癌化療相關(guān)不良反應(yīng)、免疫功能、機(jī)體應(yīng)激及生活質(zhì)量的改善效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.1 一般資料

參考2002 年國(guó)際抗癌聯(lián)盟制定的診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)，選取2015 年7 月～2019 年2 月臺(tái)州市中心醫(yī)院收治的晚期肺鱗癌患者88 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為肺鱗狀細(xì)胞癌；②預(yù)計(jì)患者生存期均＞3 個(gè)月；③入院后查血常規(guī)、肝腎功能等均在正常范圍；④均無(wú)化療相關(guān)禁忌證存在；⑤至少存在1 個(gè)可測(cè)量病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計(jì)患者生存期≤3個(gè)月；②伴心臟、肝臟、腎臟等重要臟器功能不全；③伴有血液系統(tǒng)疾??；④存在化療相關(guān)禁忌證。入組88例患者，采取隨機(jī)、單盲的方法分為觀察組和對(duì)照組，其中觀察組、對(duì)照組各44 例。兩組患者在年齡、性別、臨床分期上比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)臺(tái)州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者均簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 方法

兩組均給予吉西他濱聯(lián)合順鉑方案進(jìn)行化療。具體方法：第1 天給予順鉑注射液（云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H53021740，規(guī)格：2 ml∶10 mg）按75 mg/m劑量加至0.9%氯化鈉注射液500 ml中靜脈滴注，控制滴注時(shí)間2～3 h，靜滴前予充分水化：使用前12 h 靜滴等滲葡萄糖注射液2000 ml，使用當(dāng)日輸入等滲鹽水或葡萄糖注射液3000～3500 ml，并用呋塞米注射液或甘露醇注射液控制每日尿量在2000～3000 ml。滴注完畢后用生理鹽水沖管，然后在第1 天及第8 天給予吉西他濱注射液（江蘇豪森藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030104，規(guī)格：0.2 g）1000 mg/m溶于0.9%氯化鈉注射液500 ml 中靜脈滴注。觀察組在化療第1 天開(kāi)始全程予以歸芪增血合劑50 ml 口服，2 次/d。兩組均以21 d 為1 個(gè)化療周期，治療4 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 化療過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)包括：白細(xì)胞下降、粒細(xì)胞減少、血紅蛋白降低、血小板減少、惡心及嘔吐、乏力、脫發(fā)、肝功能受損、血清白蛋白降低以及心臟毒性等。參照WHO 關(guān)于化療藥物急性、亞急性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)將患者化療后不良反應(yīng)分為Ⅰ～Ⅳ度。比較兩組化療后各項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.3.2 免疫功能及應(yīng)激反應(yīng)水平 兩組患者均于治療前和治療周期結(jié)束后次日清晨抽取5 ml 空腹靜脈血，并在室溫條件下以3000 r/min 離心10 min（低速冷凍離心機(jī)，廠家：ZONKIA，型號(hào)：KDC-2046），分離上清液，保存于-80℃冰箱內(nèi)。采用流式細(xì)胞儀（廠家：碧迪，型號(hào)：BD FACSCalibur）檢測(cè)患者血清CD4、CD8及CD4/CD8細(xì)胞水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)（流水線式全自動(dòng)酶聯(lián)免疫工作站，煙臺(tái)艾德康生物科技有限公司，型號(hào)：ADC ELISA1100）機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)，包括一氧化氮（nitric oxide，NO）（一氧化氮ELISA 試劑盒，英國(guó)Abcam 公司）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）（谷胱甘肽過(guò)氧化物酶ELISA 試劑盒，英國(guó)Abcam 公司）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）（丙二醛ELISA 試劑盒，英國(guó)Abcam 公司）。

1.3.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 患者化療后隨訪6 個(gè)月，采用美國(guó)波士頓健康研究所制訂的簡(jiǎn)明健康調(diào)查問(wèn)卷及中文版SF-36 量表評(píng)價(jià)患者化療后生活質(zhì)量情況。該量表共包括生理功能、生理職能、社會(huì)職能、情感職能、精神健康、軀體疼痛、總體健康、活力以及平均得分等內(nèi)容。分值范圍為0～100 分，所得分值越高，說(shuō)明術(shù)后生活質(zhì)量越好。

1.3.4 療效評(píng)價(jià) 患者化療4 周期結(jié)束后，同時(shí)根據(jù)UICC制訂的實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.1）進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。評(píng)估結(jié)果分為：完全緩解（complete response，CR）：全部病灶消失，至少維持4 周；部分緩解（partial response，PR）：基線病灶最大徑總和縮小至少30%，至少維持4周；穩(wěn)定（stable disease，SD）：最大徑總和有縮小但未達(dá)到PR 或有增加但未達(dá)到PD；進(jìn)展（progressive disease，PD）：腫瘤病灶的最長(zhǎng)徑之和增大20%以上，或出現(xiàn)新病灶。其中客觀有效率（objective response rate，ORR）為CR+PR，疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR+PR+SD，并比較兩組間治療后的ORR 及DCR 的差別。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者化療后白細(xì)胞下降、粒細(xì)胞減少、血紅蛋白降低及血小板減少等骨髓抑制相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者化療后惡心及嘔吐、乏力、脫發(fā)、肝功能受損、血清白蛋白降低及心臟毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

2.2 兩組患者化療前后免疫功能指標(biāo)比較

化療前，兩組患者免疫功能指標(biāo)CD3、CD4、CD8及CD4/CD8比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組各免疫指標(biāo)均有明顯改善，觀察組化療后CD3、CD4、及CD4/CD8均高于對(duì)照組，CD8低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者化療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.3 兩組患者化療前后機(jī)體應(yīng)激指標(biāo)比較

化療前，兩組患者機(jī)體應(yīng)激指標(biāo)NO、GSH-Px、MDA 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），化療后各應(yīng)激指標(biāo)均有明顯改善，觀察組NO、GSH-Px、MDA 均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者化療前后機(jī)體應(yīng)激指標(biāo)比較（）

2.4 兩組患者化療后生活質(zhì)量評(píng)分比較

化療后觀察組生理功能、情感職能、軀體疼痛、總體健康、活力以及平均得分等生活質(zhì)量評(píng)分均高于對(duì)照組，兩組各生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者化療后生活質(zhì)量評(píng)分比較（分，）

2.5 兩組患者化療后療效評(píng)價(jià)比較

兩組患者均耐受全程化療，其中對(duì)照組ORR 共為13 例，客觀有效率為29.5%，觀察組ORR 為11 例，客觀有效率為25%，組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組DCR 為33 例，疾病控制率為75%，觀察組DCR 為35 例，疾病控制率79.5%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者化療后療效評(píng)價(jià)比較[n（%）]

3 討論

肺癌是成年男性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，而肺鱗狀細(xì)胞癌是其中常見(jiàn)的肺癌類型，化療是治療無(wú)手術(shù)指征晚期肺癌的主要手段。據(jù)報(bào)道，晚期肺鱗癌化療化療藥物易引起骨髓抑制、免疫功能降低等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。中醫(yī)認(rèn)為，骨髓抑制屬于“血虛”范疇，而血為氣母，氣為血帥，血虛時(shí)導(dǎo)致血行減慢，繼而引起血?dú)怵鰷?。因此，總結(jié)骨髓抑制的中醫(yī)病因?yàn)椤昂⑻摗觥?，本質(zhì)為正氣缺乏，治療上應(yīng)以補(bǔ)益氣血為主，兼顧逐瘀散寒。根據(jù)中醫(yī)辨證機(jī)理，眾多學(xué)者采用歸芪補(bǔ)血口服液等中成藥治療或預(yù)防化療后骨髓抑制，取得了一定效果。歸芪增血合劑以黃芪為君，固表益氣、升陽(yáng)舉陷、斂汗固脫；當(dāng)歸為臣，養(yǎng)血補(bǔ)血活血，與黃芪合用可促進(jìn)生血，輔以干姜逐瘀散寒、甘草調(diào)和藥性，達(dá)到補(bǔ)足氣血的功效，尤其對(duì)于化療藥物引起的氣血兩虛有獨(dú)特作用。另外，歸芪增血合劑還可調(diào)和機(jī)體免疫功能，達(dá)到扶正祛邪的作用。

本研究采用歸芪增血合劑輔助治療晚期肺鱗癌化療，結(jié)果顯示，觀察組患者化療后白細(xì)胞下降、粒細(xì)胞減少、血紅蛋白降低及血小板減少等骨髓抑制相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，表明歸芪增血合劑對(duì)減輕化療后骨髓抑制具有較好的效果。觀察組化療后CD3、CD4、及CD4/CD8均高于對(duì)照組，CD8低于對(duì)照組。此外，本研究結(jié)果顯示，化療后各應(yīng)激指標(biāo)均有明顯改善，觀察組NO、GSH、MDA、CAT 及SOD 均低于對(duì)照組?；熯^(guò)程中機(jī)體應(yīng)激指標(biāo)均有不同程度增高，可能與機(jī)體對(duì)應(yīng)激保護(hù)性反應(yīng)，反饋性引起NO、GSHA 及CAT 等上調(diào)有關(guān)。而歸芪增血合劑有利于降低機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)水平，減少應(yīng)激損傷。化療后觀察組生理職能、情感職能、軀體疼痛、總體健康、活力以及平均得分等生活質(zhì)量評(píng)分均低于對(duì)照組，表明歸芪增血合劑能有效改善晚期肺鱗癌化療后生活質(zhì)量。但觀察組與對(duì)照組患者組間療效評(píng)價(jià)未顯示明顯差異。

綜上所述，晚期肺鱗癌患者在化療過(guò)程中給予歸芪增血合劑輔助治療可明顯降低由化療藥物引起的骨髓抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高機(jī)體免疫功能，改善生活質(zhì)量，值得在臨床上予以推廣實(shí)施。