中危鼻咽癌單純調(diào)強(qiáng)放療對(duì)比順鉑同期放化療的臨床研究

葉禎開　　盧耀振　　陳艷　　譚琛　　韋周吉　　唐潔

[摘要] 目的 探討中危鼻咽癌單純調(diào)強(qiáng)放療對(duì)比順鉑同期放化療的臨床價(jià)值。 方法 收集2019年1月～2020年4月在廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院初治的40例中危鼻咽癌（T1-2N1/T2-3N0）患者，隨機(jī)分為單純放療組（RT組，n=20）、同期放化療組（CCRT組，n=20），放療方式均為調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated? radiation therapy，IMRT）。評(píng)價(jià)兩組患者的近期療效、毒性反應(yīng)、生活質(zhì)量及治療后1年的生存狀況。 結(jié)果 兩組患者鼻咽部及淋巴結(jié)腫瘤治療前后療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;CCRT組口咽黏膜反應(yīng)、白細(xì)胞反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)反應(yīng)等毒性反應(yīng)明顯高于RT組（P<0.05）;治療后兩組患者的生活質(zhì)量在總體健康狀況、軀體功能、角色功能、疲倦、疼痛等評(píng)分明顯高于治療前（P<0.05），另外，CCRT組治療后在情緒功能、惡心嘔吐、失眠、食欲不振等評(píng)分較治療前明顯升高（P<0.05），兩組治療前后的總體健康狀況評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組1年后LRRFS、OS、PFS、DRFS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 中危鼻咽癌（Ⅱ期及T3N0）患者調(diào)強(qiáng)放療加入化療無明顯療效優(yōu)勢(shì)，但急性毒性反應(yīng)大，患者依從性低，生活質(zhì)量差。

[關(guān)鍵詞] 中度風(fēng)險(xiǎn);鼻咽癌;調(diào)強(qiáng)放療;同期放化療

[中圖分類號(hào)] R730.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）16-0005-05

Clinical study of intensity-modulated radiation therapy alone versus concurrent chemoradiotherapy for moderate-risk nasopharyngeal carcinoma

YE Zhenkai LU Yaozhen CHEN Yan TAN Chen WEI Zhouji TANG Jie

Department of Radiotherapy，Minzu Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530001，China

[Abstract] Objective To investigate the clinical value of intensity-modulated radiation therapy alone versus concurrent chemoradiotherapy for moderate-risk nasopharyngeal carcinoma. Methods Forty patients with moderate-risk nasopharyngeal carcinoma （T1-2N1/T2-3N0） who were initially treated in the Minzu Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region from January 2019 to April 2020 were randomly divided into the radiotherapy alone group （RT group，n=20） as the study group and the concurrent chemoradiotherapy group （CCRT group，n=20） as the control group.The radiotherapy methods were intensity-modulated radiation therapy（IMRT）.The short-term efficacy， toxic reaction， quality of life and survival status 1 year after treatment were mainly evaluated in the two groups. Results There was no significant difference in the efficacy of nasopharyngeal and lymph node tumors before and after treatment between the two groups（P>0.05）. The oropharyngeal mucosal reaction， white blood cell reaction， gastrointestinal reaction， alopecia and other toxic reactions in the CCRT group were significantly greater than those in the RT group（P<0.05）. After treatment， the scores of quality of life in the overall health status， physical function， role function，fatigue，pain，etc. in the two groups were significantly higher than those before treatment（P<0.05）.In addition， the scores of emotional function， nausea and vomiting， insomnia，loss of appetite，etc. in the CCRT group after treatment were significantly higher than those before treatment（P<0.05）. There was significant difference in the overall health status score before and after treatment between the two groups（P<0.05）. There was no significant difference in 1-year LRRFS， OS， PFS and DRFS between the two groups. Conclusion IMRT combined with chemotherapy has no obvious therapeutic effect on intermediate-risk nasopharyngeal carcinoma （stage II and T3N0），but it has high acute toxic reaction. The patient's compliance is low， and the quality of life is poor.

[Key words] Moderate risk; Nasopharyngeal carcinoma; Intensity-modulated radiation therapy; Concurrent chemoradiotherapy

鼻咽癌是我國華南地區(qū)發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，對(duì)于Ⅱ期及T3N0期的中危鼻咽癌的治療，在調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）時(shí)代，意見有所不同，主要表現(xiàn)在化療的作用方面，相關(guān)研究認(rèn)為單純IMRT對(duì)T1～T3分期的鼻咽癌同樣有良好的局部控制作用[1];75%以上的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生在N2～3分期[2];中危鼻咽癌行IMRT聯(lián)合順鉑同期化療不能讓各亞組患者獲益，也不能改善Ⅱ期和低危Ⅲ期鼻咽癌患者的生存率，反而增加急性毒性反應(yīng)[3～4]。當(dāng)前過度治療情況、患者治療依從性、生存質(zhì)量及經(jīng)濟(jì)高效等治療問題越發(fā)受到關(guān)注。為此本研究對(duì)單純IMRT治療鼻咽癌（T1N1，T2N0～1，T3N0）的作用進(jìn)行前瞻性研究，以探討個(gè)體化治療的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 資料特征? 收集2019年1月～2020年4月在廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院接受治療的符合入組條件的鼻咽癌患者40例，隨機(jī)分為兩組，每組各20例。所有患者中男27例（67.5%），女13例（32.5%）;年齡28～66歲，平均（43.2±3.5）歲;TNM分期：T1N1期8例（20%），T2N0期4例（10%），T2N1期16例（40%），T3N0期12例（30%）;臨床分期：Ⅱ期28例（70%），Ⅲ期（T3N0）12例（30%）。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)? ①病理分型為非角化性癌;②分期為T1～2N1/T2～3N0，按第8版美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American joint committee on cancer，AJCC）標(biāo)準(zhǔn)分期的初治患者;③無放化療禁忌證;④患者簽署知情同意書;⑤經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（桂民醫(yī)倫審?fù)ㄗ帧?019〕1號(hào)）。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)? ①頸部淋巴結(jié)包膜外侵，頸部淋巴結(jié)橫斷面最大徑≥3 cm[5]，陽性淋巴結(jié)位于IV區(qū)和（或）Vb區(qū)[6];治療前血漿EB病毒DNA（EBV-DNA）≥4000拷貝/ml[7];②年齡>70歲或<18歲;③未按規(guī)定化療或未能完成80%治療計(jì)劃的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方案? 試驗(yàn)組即單純放療組（RT組），放療均為調(diào)強(qiáng)放療（IMRT），采用醫(yī)科達(dá)直線加速器，靶區(qū)勾畫按照國際輻射單位與測(cè)量委員會(huì)（ICRU）50號(hào)和62號(hào)報(bào)告原則執(zhí)行。處方劑量：PGTVnx和PGTVnd 69.96～74.09 Gy，PCTV1 60.00～65.10 Gy，PCTV2 51.62～57.60 Gy，分割次數(shù)30～33次。對(duì)照組即同期放化療組（CCRT組），化療藥物為順鉑 100 mg/m2，d1，每3周1次，共3個(gè)療程。

1.2.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)方法? （1）調(diào)查工具：運(yùn)用歐洲癌癥患者核心生活質(zhì)量量表（the European organization for research and treatment of cancer quality of life core questionnaire，EORTC QLQ-C30）[8]評(píng)估患者的生活質(zhì)量。（2）調(diào)查方法：分別于治療前1周、治療結(jié)束后1周內(nèi)、治療后3個(gè)月按醫(yī)囑回院復(fù)查時(shí)對(duì)患者進(jìn)行生活質(zhì)量測(cè)評(píng)。由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)生、護(hù)士各1名共同將調(diào)查表中的內(nèi)容與患者交流而獲取信息。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效? 放療結(jié)束時(shí)及放療結(jié)束后3個(gè)月依據(jù)體查、鼻咽纖維鏡及核磁共振給予評(píng)價(jià)。運(yùn)用2003年WHO制定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為4級(jí)，即完全緩解（complete remission，CR）：病灶消失;部分緩解（partial remission，PR）：病灶縮小大于50%;穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶縮小小于50%，進(jìn)展（progression disease，PD）：病灶增大超過25%。

1.3.2 毒性反應(yīng)? 采用美國國家癌癥研究所的癌癥治療評(píng)價(jià)程序的常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）評(píng)價(jià)急性毒性反應(yīng)，按照0～4度急性治療毒性反應(yīng)記錄。

1.3.3 生活質(zhì)量? 評(píng)價(jià)內(nèi)容包括整體健康狀況;軀體、角色、認(rèn)知、情緒和社會(huì)5項(xiàng)功能領(lǐng)域;疲勞、疼痛、惡心/嘔吐、失眠、呼吸困難、食欲下降、便秘、腹瀉和經(jīng)濟(jì)困難等9個(gè)癥狀領(lǐng)域。評(píng)分計(jì)算方法是首先計(jì)算該領(lǐng)域的粗分，再對(duì)粗分進(jìn)行結(jié)性變換得到標(biāo)準(zhǔn)化分?jǐn)?shù)，評(píng)分值取0～100分。功能領(lǐng)域和總體健康狀況的得分與身體功能狀況和生活質(zhì)量正相關(guān)，癥狀領(lǐng)域得分與生活質(zhì)量負(fù)相關(guān)。

1.3.4 生存狀況? 放療結(jié)束后隨訪觀察1年局部區(qū)域無復(fù)發(fā)生存期（locally region recurrence-free survival，LRRFS）、總生存期（overall survival，OS）、無進(jìn)展生存期（progression-free surviva，PFS）、無遠(yuǎn)轉(zhuǎn)生存期（distant replase-free survival，DRFS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。采用確切概率法、χ2檢驗(yàn)比較兩組的近期療效和毒性反應(yīng)發(fā)生率;同組不同時(shí)段生活質(zhì)量各維度的比較采用重復(fù)測(cè)量單因素方差分析和LSD-t檢驗(yàn);比較治療前后總體健康狀況采用成組設(shè)計(jì)的獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用確切概率法分析1年期生存結(jié)局分布。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的近期療效比較

治療結(jié)束后兩組鼻咽部CR率相當(dāng)（表1），頸部淋巴結(jié)CCRT組稍高（表2），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察3個(gè)月復(fù)查鼻咽部全部消退，僅RT組有1例尚殘留淋巴結(jié)，直徑約0.4 cm，MRI及SPECT均提示無腫瘤活性，觀察至5個(gè)月后復(fù)查完全消退。

2.2 兩組的毒性反應(yīng)比較

兩組的急性毒性反應(yīng)均未出現(xiàn)4度毒性反應(yīng)。與RT組相比，CCRT組在以下方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）：口咽黏膜反應(yīng)（Ⅰ～I(xiàn)I級(jí)），脫發(fā)反應(yīng)（0級(jí)、Ⅰ～Ⅱ級(jí)），白細(xì)胞反應(yīng)（0級(jí)、Ⅰ～Ⅱ級(jí)），胃腸道反應(yīng)（0級(jí)、Ⅰ～Ⅱ級(jí)），其中CCRT組患者都存在不同程度的胃腸道反應(yīng)，3例患者第3周期化療順鉑劑量減少20%，2例患者放棄第3周期化療，并中斷放療2～3 d。見表3。

2.3 兩組生活質(zhì)量比較

RT組患者治療前后的生活質(zhì)量評(píng)分在總體健康狀況、軀體功能、角色功能、疲倦、疼痛等方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。CCRT組治療前后的生活質(zhì)量評(píng)分在總體健康狀況、軀體功能、角色功能、情緒功能、疲倦、疼痛、惡心嘔吐、失眠、食欲不振等方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。兩組患者總體健康狀況在治療前和治療結(jié)束時(shí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。3個(gè)月后兩組患者的總體健康狀況評(píng)分趨于恢復(fù)。見表5。

2.4 兩組的生存狀況比較

2.4.1 近期隨訪結(jié)果? ?全部患者均按計(jì)劃隨訪，隨訪時(shí)間1～2年，隨訪率為100%，CCRT組1例患者1年后復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，分期T2N1。見表6。

2.4.2 生存情況? 兩組1年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存、總生存率、無進(jìn)展生存均為100%。1年無遠(yuǎn)轉(zhuǎn)生存RT組為100%、CCRT組為95%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表7。

3 討論

目前鼻咽癌的治療已相當(dāng)成熟，綜合多種治療方式可有效控制腫瘤。關(guān)鍵是如何個(gè)體化治療使不同T、N分期獲得更好的治療效益，這在中危鼻咽癌的治療中仍存在爭(zhēng)議。很多回顧性研究[9～11]發(fā)現(xiàn)Ⅱ期鼻咽癌依靠單純調(diào)強(qiáng)放療能獲得滿意的總生存率和局部控制率。對(duì)于T3N0鼻咽癌，吳崢等[12]回顧性分析251例Ⅲ期鼻咽癌治療情況，結(jié)果T3N0～1期患者單純調(diào)強(qiáng)放療和同期放化療各生存指標(biāo)均相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)的回顧性分析研究[13，14]發(fā)現(xiàn)T3N0M0期單純IMRT與IMRT聯(lián)合化療的生存結(jié)果相當(dāng)，但Ⅲ級(jí)毒性反應(yīng)明顯減少。因此，本研究將Ⅱ期和部分T3N0納入研究，有利于個(gè)體化調(diào)強(qiáng)放療方案的建立。

本研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束后原發(fā)灶CR率相當(dāng)（P>0.05），但CCRT組頸部淋巴結(jié)局部緩解率似乎更高（90.9% vs.76.9%），說明同步化療可提高腫瘤細(xì)胞的放射敏感性。繼續(xù)觀察3～5個(gè)月后均完全消退，與相關(guān)報(bào)道[15]一致，即大部分殘留的腫瘤可自發(fā)消退，其可能的原因是放射線的持續(xù)作用及殘留部分缺乏腫瘤活性，隨時(shí)間推移逐步被吸收而消失。

與RT組相比，CCRT組發(fā)生3級(jí)毒性反應(yīng)明顯增加（P<0.05），見于口咽黏膜毒性、白細(xì)胞反應(yīng)、胃腸道毒性，脫發(fā)反應(yīng)2度毒性CCRT組亦明顯增加（P<0.05），與相關(guān)報(bào)道一致[16]，認(rèn)為化療和IMRT聯(lián)合治療鼻咽癌時(shí)會(huì)增加急性毒性反應(yīng)的嚴(yán)重性。其原因是放化療的毒性有疊加作用，其次同期化療增加正常細(xì)胞的放射敏感性，從而提高相應(yīng)受照射的正常組織損傷程度，最后是化療引起的全身毒副作用。另外發(fā)現(xiàn)CCRT組患者有中斷放療現(xiàn)象，說明同期化療的患者依從性較差，主要與毒副反應(yīng)加重有關(guān)。

如今腫瘤患者對(duì)治療過程及治療后的生活質(zhì)量的要求越來越高。本研究的生活質(zhì)量評(píng)價(jià)顯示，治療前總體健康狀況評(píng)分較高（80分左右），功能領(lǐng)域評(píng)分俱佳，其原因與兩組患者分期較早、病灶小、臨床癥狀少有關(guān);CCRT組患者治療結(jié)束后出現(xiàn)明顯惡化的評(píng)分項(xiàng)目較RT組多且嚴(yán)重。另外CCRT組總體健康狀況明顯低于RT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與相關(guān)研究[17]一致，原因在于CCRT組患者的順鉑化療毒性反應(yīng)較大，加上放療毒性的疊加作用;本研究還發(fā)現(xiàn)CCRT組的情緒功能評(píng)分治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），可能是部分患者對(duì)化療有畏懼心理引起;治療結(jié)束后，隨著對(duì)癥治療的干預(yù)，毒性反應(yīng)得到緩解，患者的生活質(zhì)量逐漸恢復(fù)，但由于放療并發(fā)癥的持續(xù)存在，其生活質(zhì)量評(píng)分仍未能恢復(fù)到治療前的水平。生活質(zhì)量的變化提示臨床上應(yīng)重視精準(zhǔn)治療、減少放療范圍、減少不必要的治療。

本研究主要終點(diǎn)指標(biāo)是3、5年局部區(qū)域無復(fù)發(fā)生存率，終點(diǎn)指標(biāo)有待繼續(xù)隨訪。近期生存方面，同步組有1例T2N1患者治療后1年發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究表明，IMRT時(shí)代，仍有約10%的鼻咽癌患者出現(xiàn)局部或區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)[18]。在本研究中未發(fā)現(xiàn)兩組患者局部區(qū)域出現(xiàn)復(fù)發(fā)的現(xiàn)象，T3N0是具有高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移的人群，但同步組中出現(xiàn)1例T2N1遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，跟有關(guān)學(xué)者研究是一致的，認(rèn)為經(jīng)根治治療的患者也有15%～30%轉(zhuǎn)移率，是鼻咽癌治療失敗的主要原因，兩組未觀察到T3N0有局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病例，與有關(guān)報(bào)道結(jié)果[14]是一致的，因病例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，需進(jìn)一步隨訪與研究[19]。

綜上所述，中危鼻咽癌在近期療效評(píng)估中單純調(diào)強(qiáng)放療與同步放化療無明顯區(qū)別，但同步放化療急性毒性反應(yīng)大，患者依從性低，生活質(zhì)量較差，有必要期待更多的研究，更長(zhǎng)的隨訪，以建立Ⅱ期及T3N0NPC精準(zhǔn)的個(gè)體化治療方案。

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（收稿日期：2021-08-12）