心衰患者應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦死亡的影響因素分析

楊艷琳 魏國(guó)峰 李忠艷 朱寧 王紀(jì)文

心力衰竭(heart failure,HF)是各種心血管疾病的終末階段。隨著我國(guó)人口老齡化的進(jìn)程不斷加速,可以推測(cè)未來(lái)心衰的患病例數(shù)也會(huì)相應(yīng)攀升,我國(guó)心衰情勢(shì)嚴(yán)峻［1］。新型抗心衰藥物的研發(fā)為心衰患者帶來(lái)希望,沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為首個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)類藥物,其問(wèn)世以來(lái)所有的臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示心衰患者的死亡率、住院率、生活質(zhì)量大大改善［2-4］。有文獻(xiàn)報(bào)道在中位隨訪27 個(gè)月后,沙庫(kù)巴曲纈沙坦組總死亡率17.0%,心血管死亡率13.3%,猝死率6.0%［2］。作者自2017 年9 月起密切隨訪了119例順序服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的心衰患者3.5年,死亡23例,死亡率為19.3%,其中17例為猝死,猝死率為14.3%,明顯高于文獻(xiàn)報(bào)道。為此,作者詳細(xì)分析了所收集的臨床資料,分析可能致死的原因,以期指導(dǎo)今后的臨床工作。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2017 年9 月起在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院住院的119 例心衰患者,出院前開始服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦,嚴(yán)密隨訪患者臨床終點(diǎn)至2021 年1 月。119 例患者中死亡23 例,死亡率為19.3%,其中17 例為猝死,猝死率為14.3%。根據(jù)患者的隨訪結(jié)局分為死亡組(23 例)和存活組(96 例)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合心衰的臨床表現(xiàn),超聲心動(dòng)圖證據(jù)支持(心臟擴(kuò)大,LVEF＜40%),腦鈉肽(BNP)及腦鈉肽前體(proBNP)增高；美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)；②年齡≥18周歲,患者知情同意；③收縮壓≥90 mm Hg；④血肌酐＜265 μmol/L；⑤遵從醫(yī)囑,能定期隨訪。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①用藥后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者,包括癥狀性低血壓、急性腎功不全、頑固性高鉀血癥、過(guò)敏；②妊娠、哺乳期婦女,圍生期心肌病未確定斷奶者。

1.4 治療方法 根據(jù)患者病因、病理,結(jié)合《中國(guó)心衰診斷和治療指南2018》［5］選擇適宜的抗心衰治療方案,同時(shí)根據(jù)患者的血壓情況選擇沙庫(kù)巴曲纈沙坦(商品名：諾欣妥,北京諾華制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20190001),初始劑量為6.25～100 mg、2次/d,此后在家中每日監(jiān)測(cè)血壓。1 周后門診復(fù)診,復(fù)查腎功、血鉀、NT-proBNP,根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整沙庫(kù)巴曲纈沙坦劑量,之后不定期(根據(jù)病情確定化驗(yàn)頻度)復(fù)查腎功、血鉀、NT-proBNP。

1.5 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組基線資料［年齡、性 別(男/ 女)、BMI、MLHFQ 評(píng) 分、6MWT、收縮壓、舒張壓、心衰病程、服藥時(shí)間、服藥劑量、心衰病因、血清鉀、血肌酐、NT-proBNP、左心房?jī)?nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑、室間隔厚度、LVEF、CLBBB、室性心動(dòng)過(guò)速、安裝埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)或帶除顫器功能的心臟再同步化治療起搏器(cardiac resynchronization therapy defibrillator,CRT-D)］,并進(jìn)行心衰患者服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦發(fā)生死亡的Logistic 多因素回歸分析。

1.5.1 心衰病因 ①缺血性心肌?。河嘘惻f心肌梗死病史和(或)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的多支病變；②高血壓性心臟病：有高血壓病史,超聲心動(dòng)圖及心臟核磁提示左室壁增厚和(或)左房增大,除外冠心病；③擴(kuò)張型心肌病：超聲心動(dòng)圖及心臟核磁表現(xiàn)有心臟擴(kuò)大,LVEF 降低；影像學(xué)除外了冠心病、先天性心臟病(先心病)、瓣膜病；部分患者有甲狀腺疾病病史或曾有大量飲酒史,但甲狀腺功能正常已半年以上,戒酒已半年以上,心臟結(jié)構(gòu)、功能無(wú)改善；部分曾診斷圍生期心肌病,或心律失常性心肌病,但是產(chǎn)后半年心臟結(jié)構(gòu)、功能無(wú)改善；心律失常射頻根治后半年以上心臟結(jié)構(gòu)、功能無(wú)改善；另有2 例肥厚型心肌病已發(fā)展為擴(kuò)張期改變；④其他類型心臟?。喊ㄏ忍煨孕呐K病,風(fēng)濕性瓣膜病或老年退行性瓣膜病。

1.5.2 心衰病程 從出現(xiàn)明確心衰癥狀開始計(jì)算。

1.5.3 血壓及心率 記錄開始服藥當(dāng)天的血壓、心率,出院后每日家中自測(cè)血壓、心率,每天在微信上傳給研究者。

1.5.4 BMI 入院時(shí)或者可以下地走動(dòng)時(shí)由護(hù)理人員對(duì)患者的身高、體重進(jìn)行測(cè)量并記錄,計(jì)算BMI=體重/身高2(kg/m2)。

1.5.5 血液生化檢查 服藥當(dāng)日采集患者晨空腹肘靜脈血液,送院實(shí)驗(yàn)室,測(cè)定血漿NT-proBNP、血清鉀、血肌酐。此后根據(jù)腎功、血鉀情況確定復(fù)查化驗(yàn)頻度。

1.5.6 6MWT 開始服藥當(dāng)日在本院心內(nèi)科平坦走廊上由醫(yī)生陪同下進(jìn)行6MWT,患者穿著鞋物應(yīng)舒適不影響行走,患者進(jìn)行快速行走,計(jì)時(shí)6 min后測(cè)定患者行走的距離。

1.5.7 MLHFQ MLHFQ 由受試者根據(jù)心衰對(duì)其生活造成的影響自行評(píng)價(jià)并打分,分值越高說(shuō)明生活質(zhì)量好。

1.5.8 超聲心動(dòng)圖檢查 由本院超聲室做超聲心動(dòng)圖檢查,記錄患者左心房?jī)?nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑、室間隔厚度及LVEF。

1.5.9 心電圖及24 h動(dòng)態(tài)心電圖(HOLTER) 患者均進(jìn)行心電圖及HOLTER 檢查,記錄室性心律失常、左束支傳導(dǎo)阻滯及長(zhǎng)間歇情況。

1.5.10 隨訪 門診及通過(guò)電話、微信進(jìn)行隨訪,記錄患者血壓、心率、用藥后不良反應(yīng)及心血管事件(包括死亡)發(fā)生的詳細(xì)情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,兩獨(dú)立樣本采用t檢驗(yàn)；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)(第25百分位數(shù),第75百分位數(shù))［M(P25,P75)］表示,組間比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)；影響因素采用Logistic 多因素回歸分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組患者的性別、6MWT、心率、心衰病因、血清鉀、血肌酐、左心房?jī)?nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑、CLBBB 比例、室性心動(dòng)過(guò)速比例、ICD 或CRT-D 安裝比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組患者的年齡、BMI、MLHFQ 評(píng)分、收縮壓、舒張壓、心衰病程、服藥時(shí)間、服藥劑量、NT-proBNP、室間隔厚度及LVEF 比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較［,n,M(P25,P75),n(%)］

表1 兩組基線資料比較［,n,M(P25,P75),n(%)］

2.2 心衰患者服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦發(fā)生死亡的Logistic多因素回歸分析 經(jīng)Logistic多因素回歸分析顯示,心衰病程長(zhǎng)、BMI 低、LVEF 低及服藥時(shí)間短是心衰患者服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦發(fā)生死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.025、0.824、0.923、0.857,P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 心衰患者服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦發(fā)生死亡的Logistic 多因素回歸分析

續(xù)表1

3 討論

本組23 例死亡患者中17 例為家中日?；顒?dòng)時(shí)猝死,且死前狀態(tài)非常好；其余6 例：1 例死于腫瘤,4 例住外院或本院死于心衰合并肺內(nèi)感染和(或)腎衰,1 例自殺。近些年沙庫(kù)巴曲纈沙坦的相關(guān)研究［2-4］均提示,服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的心衰患者死亡率、再住院率以及猝死率均明顯降低,其中Desai 等［2］研究,在中位隨訪27 個(gè)月后,沙庫(kù)巴曲纈沙坦組總死亡率17.0%,心血管死亡率13.3%,猝死率6.0%。但是本前瞻性研究3.5 年中患者猝死率達(dá)14.3%,值得探究。

3.1 猝死原因一：ICD 或CRT-D 應(yīng)用不足？心臟性猝死(sudden cardiac death,SCD)是心臟病最嚴(yán)重的臨床事件,多半由致死性室性心律失常引發(fā),而ICD是預(yù)防SCD 的基礎(chǔ)。鑒于涉及大量未經(jīng)選擇的心衰患者的研究,歐洲和美國(guó)的心衰治療指南［6,7］均建議在LVEF≤35%的患者中植入ICD 以預(yù)防SCD,且LVEF可以作為唯一的ICD 植入的影像學(xué)參數(shù)。本組死亡23 例患者中,17 例(74%)為非缺血性心肌病,其中14 例(61%)為擴(kuò)張型心肌病。Grimm 等［8］研究前瞻性入選343 例擴(kuò)張型心肌病患者,隨訪(52±21)個(gè)月發(fā)現(xiàn)LVEF 每下降10%,其心律失常風(fēng)險(xiǎn)升高2.3 倍。擴(kuò)張型心肌病患者中30%死于SCD,ICD 是預(yù)防SCD 的有效方法。然而,大多數(shù)SCD 發(fā)生在LVEF＞35%的患者［9］。本組死亡患者中9 例患者的LVEF≥35%,14 例患者的LVEF＜35%,其中2 例已經(jīng)安置了ICD或CRT-D,18 例(78%) 生前心電圖及HOLTER 有頻發(fā)室早,短陣室性心動(dòng)過(guò)速。雖死亡組與存活組安置ICD 或CRT-D 的比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8.70%vs 8.33%,P＞0.05)。本組猝死率高是否源自ICD 或CRT-D 安置不足？Ⅰ類適應(yīng)證踐行不足？復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)盡管薈萃分析已證明ICD 一級(jí)預(yù)防擴(kuò)張型心肌病有利于生存,但沒(méi)有一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)顯示總死亡率顯著降低［9］,包括近期的丹麥研究［10］,該研究旨在評(píng)估非缺血性收縮性心衰患者ICD 對(duì)死亡率的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)非缺血性收縮性心衰患者植入ICD 并不能降低全因死亡率。對(duì)于非缺血性心衰患者SCD 的一級(jí)預(yù)防,究竟哪類患者植入ICD 會(huì)獲益尚不清楚,且多因素分析顯示,LVEF 并不能作為預(yù)測(cè)SCD 的指標(biāo),因此本組猝死患者的原因不能歸因于ICD 或CRT-D 應(yīng)用不足。

3.2 猝死原因二：沙庫(kù)巴曲纈沙坦服用劑量太低？所有報(bào)道沙庫(kù)巴曲纈沙坦臨床獲益的研究中用量均在100 mg/次、2 次/d 以上,而本研究中沙庫(kù)巴曲纈沙坦的平均劑量?jī)H有(34.26±21.01)mg、2 次/d。主要原因是患者血壓太低,由于多數(shù)患者為擴(kuò)張型心肌病,收縮壓僅有90 mm Hg,劑量上調(diào)困難。此外,劑量過(guò)小的另一重要原因是費(fèi)用問(wèn)題,100 mg/次、2 次/d 的費(fèi)用即為40元/d,很多慢性心衰患者反復(fù)住院已經(jīng)因病致貧,如若按照目標(biāo)劑量200 mg/次、2 次/d 應(yīng)用,絕大多數(shù)患者難以承受。本組患者猝死率過(guò)高是否與沙庫(kù)巴曲纈沙坦應(yīng)用劑量不足有關(guān)? Wachter 等［3］研究中沙庫(kù)巴曲纈沙坦應(yīng)用200 mg,b.i.d.,其較應(yīng)用依那普利組心臟猝死的風(fēng)險(xiǎn)減少20%。提示,大劑量的沙庫(kù)巴曲纈沙坦可帶來(lái)更高的逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的效益,但是服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦少于目標(biāo)劑量的患者仍可從中獲益。在亞洲人群中同樣可見(jiàn),微小的初始劑量可減少低血壓事件的發(fā)生,提高藥物耐受性,在亞洲現(xiàn)實(shí)世界心衰人群中應(yīng)用低劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦(25 mg、b.i.d.,50 mg、b.i.d.)同樣有效［11-16］；本研究猝死事件的發(fā)生與用藥劑量的關(guān)系需要更大的實(shí)驗(yàn)樣本及更高的滴定濃度進(jìn)一步證實(shí)。

3.3 如何預(yù)防SCD,有無(wú)更好的SCD 預(yù)警指標(biāo) 為預(yù)防SCD,目前的指南均建議使用LVEF 作為唯一的影像學(xué)參數(shù)。然而,即使按照指南要求植入了ICD,相當(dāng)比例的SCD 發(fā)生率顯示ICD 未能達(dá)到預(yù)防猝死的治療目標(biāo),特別對(duì)于非缺血性心肌病患者。是否有更敏感和特異的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記物可用于識(shí)別SCD 高風(fēng)險(xiǎn)的患者？Bandera 等［17］提出在心肌病患者中使用高級(jí)超聲心動(dòng)圖、心血管磁共振成像 (CMR)和核素心臟病學(xué)進(jìn)行SCD 危險(xiǎn)分層可能具有臨床實(shí)際意義。因?yàn)樾募〗M織內(nèi)纖維瘢痕是重要的致心律失常發(fā)生基質(zhì),瘢痕周圍易導(dǎo)致折返區(qū)而發(fā)生快速性心律失常,心肌瘢痕是心律失常發(fā)病的中心環(huán)節(jié)［18-20］。薈萃分析［9］顯示擴(kuò)張型心肌病和SCD 纖維化之間存在關(guān)聯(lián),而無(wú)纖維化的患者SCD 風(fēng)險(xiǎn)較低。CMR 的延遲釓增強(qiáng)(late gadolinium enhancement,LGE)掃描技術(shù)具有無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)心肌纖維瘢痕區(qū),對(duì)纖維化可定性、準(zhǔn)確定位等優(yōu)點(diǎn)越來(lái)越受到臨床關(guān)注。

綜上所述,心衰病程長(zhǎng)、BMI 低、LVEF 低及服藥時(shí)間短對(duì)服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的心衰患者死亡有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,如何避免心衰患者特別是非缺血性心肌病患者的猝死值得關(guān)注。本研究不足之處,死亡者均未進(jìn)行尸體解剖。其次,本研究的樣本量較小,關(guān)于心衰患者死亡事件發(fā)生的影響因素的探討需要更大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。