雷珠單抗聯(lián)合曲安奈德在息肉狀脈絡膜血管病變患者治療中的臨床療效分析

劉慶言 薛敏 姜麗麗 李晶 史春生

息肉狀脈絡膜血管病變(polypoid choroidal angiopathy，PCV)是一種在亞洲人群中常見的脈絡膜血管病變，發(fā)病機制尚未完全闡明，臨床特征是眼底結節(jié)狀橙紅色血管病變和視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)和神經(jīng)感覺層的復發(fā)性漿血性脫離[1]。玻璃體內注射抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是目前PCV的臨床一線治療方式[2]，聯(lián)合光動力治療(photodynamic therapy, PDT)更有助于息肉的消退[3]，但臨床中存在很多PCV的患者對抗VEGF治療反應不佳，視力改善不佳或需反復多次注射的現(xiàn)象，加之國內目前維替泊芬缺藥的現(xiàn)狀，故尋找PCV新的有效治療方案一直是眼科工作者努力的課題，曾有研究發(fā)現(xiàn)[4]，在新生血管性年齡相關性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration，nAMD)患者中0.7 mg地塞米松玻璃體植入物和抗VEGF藥物聯(lián)合使用的患者其無注射間隔時間明顯長于接受安慰劑和抗VEGF單藥治療的患者。也有在PCV患者中應用抗VEGF藥物+PDT聯(lián)合Tennon囊下注射曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)的三聯(lián)治療的3年臨床觀察證實其臨床效果明顯優(yōu)于抗VEGF藥物+PDT的兩聯(lián)治療，患者治療間隔延長，視力明顯提升(P<0.05)[5]。但國內相關的隨機對照研究較少。

本研究將雷珠單抗+TA聯(lián)合注射與雷珠單抗單藥注射做對比，觀察兩組不同治療方式在PCV患者中的臨床療效，以期對臨床有一定的指導意義。報告如下。

資料與方法

一、研究對象

前瞻性隨機對照研究。選取2019年8月至2020年12月在安徽省第二人民醫(yī)院未經(jīng)治療的擬行玻璃體腔藥物注射的PCV患者30例(30只眼)，隨機選取其中15例患者行0.5 mg雷珠單抗聯(lián)合0.5 ml TA玻璃體腔注射，另外15例患者作為對照組，行0.5 mg雷珠單抗單藥注射，兩組患者隨訪觀察1年，評估最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、中心視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness ，CRT)和注射頻次的變化。納入標準為：(1)經(jīng)吲哚青綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)臨床診斷明確為PCV；(2)能配合治療且保證至少1年的隨訪。排除標準：(1)在治療和隨訪期間出現(xiàn)由非PCV導致的視力或眼底異常；(2)不能控制的系統(tǒng)性疾病：如高血壓、Ⅱ型糖尿病等及各種腫瘤、免疫性疾??；(3)在治療和隨訪期間出現(xiàn)眼部外傷、因晶狀體混濁明顯加重行白內障手術或因患者個人意愿更改注射藥物種類的患者；(4)不能保證一年隨訪的患者。所有患者均自愿參與研究，在注射前均詳細告知手術風險并簽署手術知情同意書。本研究遵循《赫爾辛基宣言》關于涉及人體受試者的研究的原則。

二、 檢查設備和藥物資料

所有參與者都進行了全面的眼部檢查，包括BCVA測試、使用裂隙燈顯微鏡進行的散瞳眼底檢查、相干光層析成像術(optical coherence tomography，OCT)(Topcon，日本)、熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography,FFA)和ICGA(德國海德堡)檢查。患者在隨后的隨訪中接受了常規(guī)散瞳眼底檢查和OCT檢查，以OCT下CRT和團塊狀息肉形態(tài)變化作為是否追加注射的臨床依據(jù)。所有患者注藥前3 d開始滴用加替沙星滴眼液(0.3%，5 ml，安徽雙科藥業(yè))，4次/d，術后2 h后取下敷料，測術眼眼壓,并開始滴用加替沙星滴眼液至術后1周，4次/d。玻璃體腔注射藥物為雷珠單抗注射液(諾華公司，瑞士)和TA(5 ml：50 mg，上海通用藥業(yè))。TA以10 ml注射用水配置成混懸液，抽取0.5 ml，濃度約為5 mg/ml。

三、玻璃體腔注藥操作流程

玻璃體腔藥物注射在手術室無菌環(huán)境中進行，愛爾凱因滴眼液局部麻醉和5%聚維酮碘結膜囊消毒后，距角膜緣后3.5～4.0 mm處梯形進針注藥，注射后局部按壓30 s，所有患者均在角膜緣處行5號針頭穿刺前房放液至眼壓Tn,以防止出現(xiàn)術后的急性高眼壓。所有入組患者的注藥操作均由我院同一位眼底病組副主任醫(yī)師完成。

四、統(tǒng)計學分析方法

采用SPSS 25.0軟件進行分析，對分類數(shù)據(jù)(性別、眼別)使用卡方檢驗，對連續(xù)數(shù)據(jù)(年齡)使用兩獨立樣本t檢驗進行比較，用標準對數(shù)視力表測量BCVA，轉換為最小分辨率角的對數(shù)(logMAR)，CRT被定義為中心凹處視網(wǎng)膜內界膜至色素上皮層之間的距離，此次實驗結果為定量數(shù)據(jù)資料，兩組數(shù)據(jù)之間應用Wilcoxon Mann-Whitney秩和檢驗分析，(P<0.05)具有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、基本資料

本次研究共納入30例(30只眼)患者，其中聯(lián)合組15例(男性8例，女性7例，右眼9例，左眼6例)，平均年齡為(64.8±6.75)歲，單藥組15例，(男性9例，女性6例，右眼11例，左眼4例)，平均年齡為(66.60±5.60)歲，兩組間在性別(P=0.948)、眼別(P=0.439)、年齡(P=0.896)方面差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 兩組患者的基本資料

二、1年內隨訪的結果

以初次檢查的BCVA和CRT數(shù)值為基線，記錄1年內(治療后1、3、6、12個月)復查的結果，并將1年后的結果與基線值做比較，將差值：BCVA提升和CRT降低做分析，聯(lián)合組BCVA提升中位數(shù)為0.24(0.16,0.32)，CRT降低中位數(shù)為122.00(93.00,165.00)μm，單藥組BCVA提升中位數(shù)為0.22(0.14,0.26)，CRT降低中位數(shù)為133.00 (108.00,170.00)μm，兩組間在BCVA提升(Z=-0.934，P=0.350)和CRT降低(Z=-0.415，P=0.678)方面差異無統(tǒng)計學意義，聯(lián)合組1年隨訪內注射針數(shù)中位數(shù)為4.00 (4.00,5.00)次，單藥組1年隨訪內注射針數(shù)中位數(shù)為5.00 (4.00,5.00)次，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.100,P=0.036)。見表2。

表2 兩組患者在BCVA提升、CRT降低和1年內注射針數(shù)的比較

圖1 兩組患者在不同時間點的平均BCVA

圖2 兩組患者在不同時間點的平均CRT

三、術后并發(fā)癥和隨診情況

所有患者均在注藥操作后常規(guī)行前房穿刺放液，故未出現(xiàn)術后高眼壓患者，1例患者第2次注射隔日復查時白內障明顯加重，考慮為操作不當引起，在與患者溝通后，行白內障超聲乳化吸除聯(lián)合人工晶狀體植入術后視力改善，2例患者因高血壓和糖尿病出現(xiàn)眼底黃斑區(qū)外出血，給予對癥治療，此3例患者給予出組，并納入新的患者入組。因為疫情、交通等原因，部分農(nóng)村地區(qū)或外地患者存在失訪問題，短期失訪的患者我們將其作為缺失值處理，長時間失訪的患者需給予出組，并納入新的患者入組，所有入組患者在1年隨訪時間內未出現(xiàn)嚴重眼內炎或感染、玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離或黃斑裂孔等嚴重并發(fā)癥。

討 論

目前的觀點認為PCV是nAMD的一種亞型/動脈瘤樣1型新生血管形成(AT1)[6]，標準治療是抗VEGF單一療法或抗VEGF聯(lián)合PDT治療[7]，EVEREST Ⅱ和PLANET研究證實抗VEGF單一療法治療PCV是有效的[8]，但也有研究[9]發(fā)現(xiàn)PCV患眼中的VEGF水平低于典型的nAMD眼，抗VEGF單一療法雖可以穩(wěn)定視力，減少視網(wǎng)膜下液滲出，但對息肉樣病變的影響有限，因VEGF因子和多種炎癥因子可能共同參與了PCV的進展，因此，抗VEGF聯(lián)合抗炎治療對于PCV的治療可能獲得良好的臨床結果。

臨床中很多PCV患者面臨需多次注射抗VEGF藥物或停止注射后色素上皮脫離與息肉樣病變會復發(fā)的問題，但反復多次注射抗VEGF藥物也會有增加全身或眼睛局部不良反應的風險[10]。因 PCV的發(fā)病機制可能包括脈絡膜增厚和滲透性過高，Yanagi等[11]指出脈絡膜增厚和脈絡膜血管滲透性過高是PCV抗VEGF治療后預后欠佳的主要因素，而光動力療法和激素類藥物均有降低血管高滲透性作用，但臨床效果也存在爭議。

TA是一種氟原子位于第九位的皮質類固醇，在玻璃體中的存留時間比其他皮質類固醇長，易并被制成玻璃體內植入物，是首批評估用于治療繼發(fā)于nAMD的脈絡膜新生血管的藥物化合物之一[12]，TA通過阻斷包括類花生酸生物合成在內的級聯(lián)炎癥機制、降低各種細胞因子、趨化蛋白和基質金屬蛋白酶的釋放和活性來發(fā)揮抗炎作用；通過抑制磷脂酶A2調節(jié)細胞粘附，并抑制血管擴張、白細胞遷移和降低血管滲透性；同時可以穩(wěn)定和重建血-視網(wǎng)膜屏障，通過毛細血管收縮和VEGF下調對Starling平衡產(chǎn)生積極影響來發(fā)揮拮抗新生血管形成的作用[13]。過去十余年內，玻璃體內注射TA已成為治療葡萄膜炎、繼發(fā)于視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)疾病的黃斑水腫、新生血管形成和玻璃體視網(wǎng)膜病變等多種眼部疾病的有效方法[14]。

Jonas等[15]認為單次玻璃體內注射4 mg TA可能具有相當好的耐受性，并有助于治療滲出性AMD，在67例(71只眼)的nAMD患者給與1次或多次玻璃體內注射25 mg TA,平均隨訪時間為7.46個月的時間內，患者平均視力增加0.23(P<0.05)，注射后1～3個月術后視力提高最顯著，眼壓從基線的平均15.1 mmHg 增加至最大值 23.0 mmHg，經(jīng)藥物的短暫使用后均可控制正常。作者得出結論，玻璃體腔內注射TA可以改善nAMD患者的視力。Okubo等[16]發(fā)現(xiàn)經(jīng)Tennon囊注射12 mg TA德(40 mg/ml)后可提高PCV患者視力，降低脈絡膜血管的滲漏，且在注射后的15個月的隨訪內沒有眼壓升高，沒有眼內炎，視力穩(wěn)定良好。Sakai等[17]研究發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射抗VEGF藥物+PDT+Tennon囊下注射TA的三聯(lián)療法可使PCV患者在1年后的BCVA、CRT和PED高度分別有69.2%、84.6%和100%的眼睛得到改善，在轉換后的12個月內，平均每年需要注射3次抗VEGF藥物注射，息肉樣病變和色素上皮脫離迅速減少。

但TA在眼部的使用，尤其是在玻璃體腔注射后有引起眼內壓升高、白內障、視網(wǎng)膜血管阻塞等風險[18]，故TA在眼部的使用有其一定的局限性，但考慮到其價格便宜，注射小劑量TA并定期隨訪觀察可有效的控制風險。本研究中使用0.5 ml小劑量TA，嚴格遵循玻璃體腔注藥標準操作流程，常規(guī)在注藥后行前房放液，術后定期隨訪，故所有患者均未出現(xiàn)高眼壓，TA的使用安全性有保障。

本研究中抗VEGF藥物聯(lián)合TA的觀察組在1年內的平均注射針數(shù)為4.27針，雷珠單抗的單藥組在1年內的平均注射針數(shù)為5.00針，聯(lián)合組的針數(shù)明顯低于單藥組(P<0.05)，雖然在1年隨訪的時間內，兩組間在BCVA提升和CRT降低方面對比無明顯差異，但對PCV這種臨床易復發(fā)的眼底疾病來說，能減少注射頻次同樣可使患者獲益，值得在臨床中進一步研究，目前臨床中已經(jīng)有地塞米松玻璃體緩釋劑，但鑒于目前尚未在黃斑新生血管疾病中納入醫(yī)保范圍，患者使用仍需承擔經(jīng)濟壓力，小劑量TA仍是現(xiàn)階段臨床的選擇之一。

綜上所述，雷珠單抗聯(lián)合TA玻璃體腔注射較雷珠單抗單藥注射在PCV患者1年隨訪內是安全有效的，可降低注射頻次，減輕患者的就醫(yī)負擔和醫(yī)療成本，但本研究存在樣本量較少，失訪率較高，隨訪時間有限等問題，我們會后期繼續(xù)擴大樣本量，增加隨訪時間來進一步研究此治療方案在PCV患者中應用的臨床前景。