膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)影響因素分析*

黃燊香，劉秋梅，林銀霞，莫小婷，韋燕飛，徐 敏，劉淑珍，張君玲，韋春梅，覃 健Δ，陸浩源

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)，南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，南寧 530021）

膀胱癌目前位居泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的首位[1]，是威脅中國(guó)居民健康的主要惡性腫瘤之一，存在明顯的性別、地區(qū)和年齡流行差異[2]。研究顯示，人群中膀胱癌的復(fù)發(fā)率達(dá)70%以上[3]。引起膀胱腫瘤的病因有很多，至今尚未完全明確。為提高膀胱癌的療效，改善患者的預(yù)后，減少?gòu)?fù)發(fā)，長(zhǎng)期以來(lái)人們一直在研究影響其預(yù)后的危險(xiǎn)因素，但除了個(gè)別指標(biāo)，大多數(shù)指標(biāo)的預(yù)后價(jià)值仍存在爭(zhēng)議或缺少大規(guī)模研究的支持。本研究通過(guò)回顧性分析242例膀胱癌患者的臨床資料，探討與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的危險(xiǎn)因素，為臨床實(shí)踐工作提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2011年1月至2019年12月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科收治的膀胱癌患者242例，其中男208例，女34例；年齡16～89歲，平均（62.1±13.7）歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為膀胱癌；（2）原發(fā)病灶已行膀胱癌根治術(shù)；（3）病歷資料完整；（4）便于隨訪。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不完整者；（2）首診晚期的膀胱癌患者及初診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。

1.2 研究方法 按有無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)將膀胱癌患者分為復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組，對(duì)比兩組患者性別、年齡、腫瘤分期、腫瘤直徑、手術(shù)方式、化療方式等。隨訪截止時(shí)間為2019年12月31日或隨訪患者膀胱癌復(fù)發(fā)時(shí)間，生存時(shí)間定義為從患者膀胱癌手術(shù)到膀胱癌復(fù)發(fā)時(shí)間或隨訪截止時(shí)間。以膀胱癌患者復(fù)發(fā)情況作為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量，分組變量進(jìn)行賦值，采用COX回歸模型分析膀胱癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素；采用Kaplan-Meier生存曲線分析不同風(fēng)險(xiǎn)因素的膀胱癌患者生存情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用分類變量表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用COX回歸模型進(jìn)行多因素分析，使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存差異進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05（雙側(cè)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 242例膀胱癌患者中，復(fù)發(fā)組51例（21.1%），未復(fù)發(fā)組191例（78.9%）；腫瘤T1期患者110例（45.5%）；飲酒者50例（20.7%）；吸煙者79例（32.6%）；選擇膀胱病損切除手術(shù)者135例（55.8%）；腫瘤直徑≥3 cm者162例（66.9%）；術(shù)后進(jìn)行化療者130例（53.7%）；進(jìn)行化療的患者中，選擇膀胱內(nèi)灌注化療者118例（90.8%）。患者腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間最短為2.8個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為89.5個(gè)月，平均無(wú)瘤生存期為（29.1±14.6）個(gè)月，4例患者失訪。

2.2 單因素分析膀胱癌復(fù)發(fā)的影響因素 化療可能為腫瘤復(fù)發(fā)的影響因素（P＜0.05），兩組患者性別、年齡、腫瘤分期、飲酒、吸煙、手術(shù)方式、腫瘤直徑、化療方式比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 單因素分析影響膀胱癌復(fù)發(fā)的因素 n（%）

2.3 COX回歸分析膀胱癌復(fù)發(fā)影響因素 以膀胱癌復(fù)發(fā)為陽(yáng)性結(jié)局，隨訪時(shí)間為因變量，將患者腫瘤分期、化療方式、手術(shù)方式3個(gè)可能影響復(fù)發(fā)的影響因素轉(zhuǎn)化為啞變量，建立多因素COX回歸模型。結(jié)果顯示：患者的化療方式是膀胱癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）；與膀胱內(nèi)灌注患者相比，全身化療的患者膀胱癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高（OR＝28.513，95%CI：3.241～250.877，P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 COX回歸分析膀胱癌復(fù)發(fā)的影響因素

以性別分層，膀胱內(nèi)灌注患者的生存率均高于其他化療方式；以年齡分層，各年齡組膀胱內(nèi)灌注患者的生存率均高于其他化療方式，見(jiàn)圖1。

圖1 分層后不同化療方式的膀胱癌患者生存曲線

2.4 各影響因素的生存曲線比較 不同性別、年齡、化療方式的膀胱癌患者生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；化療患者130例，其中36例復(fù)發(fā)，94例未復(fù)發(fā)，平均生存時(shí)間為（58.8±5.6）個(gè)月；未化療患者112例，其中15例復(fù)發(fā)，97例未復(fù)發(fā)，平均生存時(shí)間為（52.5±1.5）個(gè)月；未化療患者生存率高于化療患者生存率（χ2=9.6，P＜0.05），見(jiàn)圖2。

圖2 各因素的膀胱癌患者生存曲線

3 討論

本研究通過(guò)對(duì)242例膀胱癌患者的臨床資料進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)化療患者腫瘤復(fù)發(fā)率更高。膀胱癌易復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為易發(fā)性、多發(fā)性，包括多發(fā)性病灶與高級(jí)別[4]，單一的膀胱癌手術(shù)治療效果不佳，臨床上以綜合治療為主，術(shù)后進(jìn)行化療以鞏固治療效果[5]。患者化療時(shí)腫瘤復(fù)發(fā)率更高，可能原因是選擇化療的患者腫瘤級(jí)別較高、腫瘤多發(fā)、低分化，腫瘤浸潤(rùn)越深，術(shù)后進(jìn)行灌注化療時(shí)藥物難以在深層處達(dá)到有效濃度，從而增加了術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性[6]。

本研究多因素COX回歸模型結(jié)果顯示，患者的化療方式是膀胱癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素，其中，與膀胱內(nèi)灌注患者相比，全身化療的患者膀胱癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。提示全身化療比膀胱內(nèi)灌注更容易引起膀胱癌復(fù)發(fā)。分別以性別和年齡分層，針對(duì)化療方式繪制單獨(dú)生存曲線可見(jiàn)，各組膀胱內(nèi)灌注患者的生存率均高于其他化療方式?；颊哌x擇膀胱內(nèi)灌注可能減少腫瘤復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)無(wú)瘤生存時(shí)間，改善預(yù)后。據(jù)報(bào)道，膀胱癌患者術(shù)后行膀胱灌注化療對(duì)于防止術(shù)后膀胱癌的復(fù)發(fā)有積極作用，術(shù)后進(jìn)行膀胱灌注化療的患者，1～2年內(nèi)膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)率低于未進(jìn)行膀胱灌注治療者[7]。膀胱內(nèi)灌注治療能破壞電切手術(shù)時(shí)播散的腫瘤細(xì)胞，殺傷殘留在手術(shù)創(chuàng)面的腫瘤細(xì)胞，殺傷肉眼不能辨認(rèn)的腫瘤組織[8]。

Kaplan-Meier生存分析曲線結(jié)果中，未化療患者生存率高于化療患者，化療并未明顯改善患者的預(yù)后，可能原因是未化療患者處于腫瘤早期，及時(shí)手術(shù)使患者復(fù)發(fā)率降低。研究顯示，107例接受全膀胱切除的患者中，術(shù)后經(jīng)病理診斷為Ta、T1期腫瘤患者的5年實(shí)際生存率分別為100%、80%。因此，對(duì)預(yù)期壽命較長(zhǎng)的Ta～T1期膀胱腫瘤，由于其具有較高腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，如腫瘤較大或數(shù)目較多時(shí)，通常推薦行全膀胱切除術(shù)[9]。有研究報(bào)道，行立即全膀胱切除術(shù)的患者在術(shù)后長(zhǎng)期癌癥特異性生存率高達(dá)85%～90%[10]。上述研究均證實(shí)了全膀胱切除術(shù)對(duì)膀胱癌患者治療的安全性和有效性[11]。

研究已證實(shí)吸煙為膀胱惡性腫瘤最主要的致病因素，約50%的膀胱惡性腫瘤是由于吸煙引起的[12]。吸煙對(duì)膀胱癌預(yù)后的影響雖存有爭(zhēng)議，但大部分研究認(rèn)為吸煙增加了膀胱惡性腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[13]。膀胱癌的發(fā)病率和病死率表現(xiàn)出明顯的性別差異，女性的發(fā)病率低于男性，以往研究顯示，腫瘤分期相同時(shí)，男性患者的預(yù)后優(yōu)于女性[2]。多項(xiàng)研究表明，膀胱癌好發(fā)于老年人，且70歲以上老年人居多[14-15]。而本研究結(jié)果顯示，吸煙、性別和年齡與膀胱癌復(fù)發(fā)無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，這些因素是否能獨(dú)立預(yù)測(cè)膀胱癌的復(fù)發(fā)仍需大樣本量的進(jìn)一步研究。

綜上所述，膀胱癌患者進(jìn)行膀胱內(nèi)灌注化療可減少腫瘤復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后，患者應(yīng)及時(shí)手術(shù)并化療，降低復(fù)發(fā)率。但本研究為回顧性研究，且病例數(shù)較少，有待擴(kuò)大樣本量的前瞻性臨床研究進(jìn)一步論證。