糖尿病合并下呼吸道感染的病原學(xué)特征和抗感染治療的研究進展*

鄒小琴，梁桃林，楊玉芳△，韋美珍，張玉婷，李金秀，李小連

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1.科研部；2.藥學(xué)部，南寧 530021）

糖尿病是一組由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的慢性代謝性疾病，一直以來都是一個重要的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟估計，2021年全球糖尿病患者約為5.37億，預(yù)計2045年將達到7.84億[1]。另外，呼吸系統(tǒng)疾病是全球日益流行的疾病之一，其中下呼吸道感染最常見[2]。糖尿病患者由于長期高血糖、機體代謝紊亂、免疫功能低下等原因，容易發(fā)生各種感染性疾病，其中下呼吸道是最常見的感染部位[3]。糖尿病已被認為是下呼吸道感染的獨立危險因素[4]。在糖尿病的病理狀態(tài)下，體內(nèi)致病菌的生長繁殖速度加快，病原菌難以徹底清除，感染容易復(fù)發(fā)；而感染又會加重高血糖和代謝紊亂，兩者相互作用，對患者的健康狀況和預(yù)后情況造成極大威脅[5-6]。與非糖尿病患者相比，呼吸道感染是導(dǎo)致糖尿病患者住院率升高的最主要原因[7]。此外，糖尿病與下呼吸道感染死亡率升高顯著相關(guān)，有報道，2型糖尿病患者的標準化肺炎的死亡率較一般人群高1.22倍[8]。本文對糖尿病合并下呼吸道感染的易感性因素、病原學(xué)、藥敏情況及抗菌藥物治療等作一綜述，以期為更好地防治糖尿病并發(fā)下呼吸道感染提供參考。

1 糖尿病合并下呼吸道感染的易感性

呼吸道感染根據(jù)感染的部位不同，分為上呼吸道感染和下呼吸道感染，其中下呼吸道感染包括急性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重、支氣管擴張伴感染、肺炎、肺膿腫、膿胸等[9]。有研究顯示，肺炎是糖尿病常見的并發(fā)癥，在糖尿病患者中因肺炎導(dǎo)致住院者占26%[10]。糖尿病患者容易發(fā)生下呼吸道感染，其易感性因素主要包括以下幾點：

1.1 免疫功能降低 糖尿病患者的免疫功能普遍降低，主要與以下因素有關(guān)：（1）糖尿病患者的中性粒細胞功能失調(diào)和對細胞因子的反應(yīng)性降低，補體C4的含量下降。（2）由于糖基化的增加，抑制了淋巴細胞和巨噬細胞產(chǎn)生IL-10，同時，T細胞和NK細胞釋放的干擾素以及T細胞和巨噬細胞釋放的腫瘤壞死因子減少。（3）糖酵化過程抑制表面主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類骨髓樣細胞的表達，從而損害細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[11]。（4）慢性高血糖可以改變先天免疫系統(tǒng)的中性粒細胞和巨噬細胞趨化、吞噬和殺菌活性。（5）高血糖的環(huán)境會增加細胞內(nèi)的葡萄糖的濃度，從而導(dǎo)致組織對氧化應(yīng)激的敏感性增加。

1.2 肺功能受損 肺是持續(xù)性高血糖損害的靶器官之一：（1）高血糖癥可通過糖基化、炎癥、纖維化、神經(jīng)病變等導(dǎo)致肺彈性喪失和肌力量受損，直接對肺組織造成損傷[12]。（2）糖尿病患者處于慢性炎癥狀態(tài)，活性氧種類增多，使肺部氧化應(yīng)激增加，抗氧化防御機制受到損害，因此使機會感染性增大[13]。（3）糖尿病患者肺泡毛細血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞的基底膜明顯增厚，肺毛細血管變細，氣體彌散程度下降，同時糖化血紅蛋白增加，氧的釋放減少，導(dǎo)致肺組織缺氧，容易發(fā)生肺部感染。

1.3 高血糖環(huán)境有利于細菌在呼吸道生長繁殖

有研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病動物模型的氣道中檢測到葡萄糖水平增加，且高血糖減弱局部的免疫防御，導(dǎo)致病原體的生長增加[14]。糖尿病的高血糖環(huán)境可促進細菌在呼吸道定植和黏附，并促進細菌生長繁殖[15]；糖尿病降低肺清除細菌的能力，并使多形核細胞吞噬功能受到抑制，使感染難以控制[15]。

2 糖尿病合并下呼吸道感染的病原學(xué)特征

2.1 糖尿病合并下呼吸道感染的病原菌分布

糖尿病使肺清除細菌的能力降低，高血糖又可以增強細菌與呼吸上皮的相互作用，使糖尿病患者容易受到多種病原菌感染。在糖尿病患者中，導(dǎo)致社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的病原菌譜不同于非糖尿病患者[16]。糖尿病患者感染金黃色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌的風(fēng)險增加[17]。金黃色葡萄球菌和革蘭氏陰性菌如肺炎克雷伯菌感染在糖尿病患者中比非糖尿病患者更常見[18]。此外，糖尿病患者因流感或流感樣疾病住院的可能性[19]，以及肺部和鼻竇真菌感染的可能性[20]均明顯高于非糖尿病患者。

我國關(guān)于糖尿病合并呼吸道感染的研究較多，主要研究其病原菌譜、藥敏情況以及抗菌藥治療等。據(jù)報道，在1 000例住院治療的老年糖尿病患者中，有108例發(fā)生下呼吸道感染，致病菌以G-菌主（73.39%），其次是G+菌（23.28%）、真菌（3.23%）[21]；G-致病菌中銅綠假單胞菌最為常見，其次為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌；G+致病菌主要為葡萄球菌，其中金黃色葡萄球菌位于首位。

2.2 糖尿病合并下呼吸道感染的致病菌藥敏情況

據(jù)報道，G-菌對阿米卡星、亞胺培南、左氧氟沙星、氨曲南、氯霉素以及美羅培南敏感性較高，但對哌拉西林、頭孢唑林、氨芐西林的敏感率很低；G+球菌對萬古霉素的藥物敏感率為100.00%，對環(huán)丙沙星、慶大霉素也有較高的敏感率[22]。有報道，銅綠假單胞菌對左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、頭孢他啶、頭孢吡肟、亞胺培南等常用抗菌藥物的耐藥率均低于30.00%；而鮑曼不動桿菌除了對亞胺培南有較高敏感率以外，對上述其余的抗菌藥物的耐藥率均大于50.00%；肺炎克雷伯菌對亞胺培南最敏感，但對其余抗菌藥物均有較高的耐藥率，部分藥物的耐藥率接近50.00%，有的耐藥率大于60.00%，甚至高達93.59%；大腸埃希菌對亞胺培南、頭孢他啶等較敏感，對其余常見抗菌藥物耐藥率較高，尤其是對環(huán)丙沙星和氨芐西林，耐藥率大于95.00%[23]。另有報道，G-菌對常見抗菌藥物如哌拉西林、慶大霉素等耐藥率大于40.00%，而對三代頭孢菌素如頭孢他啶、頭孢哌酮，以及對氟喹諾酮類如氧氟沙星等較敏感；G+菌對青霉素、紅霉素等經(jīng)典治療藥物的耐藥率大于50.00%，但對萬古霉素敏感，耐藥率為0.00%[24]。由此可見，糖尿病合并下呼吸道感染常見致病菌銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌等腸桿菌科細菌對大部分常用的抗菌藥物均有較高的耐藥率，而對酶抑制劑合劑、碳青霉烯類抗菌藥物的敏感性較高。

3 糖尿病合并下呼吸道感染的抗菌藥物治療情況

抗菌藥物在臨床抗感染治療中占主導(dǎo)地位。在國家相關(guān)指南和共識中，對于合并有基礎(chǔ)疾病的下呼吸道感染的患者，推薦使用頭孢菌素類、喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑和碳青霉烯類單藥或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯、氨基糖苷類藥物治療[25-27]。鑒于抗菌藥物發(fā)揮抗菌作用的效果與其在感染部位的濃度密切相關(guān)，而不同抗菌藥物在下呼吸道的組織分布各不相同，因此，在選擇抗菌藥物治療糖尿病合并下呼吸道感染時，應(yīng)根據(jù)感染的具體部位、感染的病原體來選用合適的抗菌藥物品種。根據(jù)報道，大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素）、喹諾酮類（環(huán)丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星）、替加環(huán)素、利奈唑胺等藥物的肺泡上皮襯液濃度（ELF）/血藥濃度的比值≥1，哌拉西林、慶大霉素的ELF/血藥濃度比值在0.5～1.0之間，阿莫西林、頭孢菌素類、碳青霉烯類和萬古霉素的ELF/血藥濃度比值≤0.5；環(huán)丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星等喹諾酮類藥物的支氣管黏膜或分泌物濃度/血藥濃度比值≥1，而β-內(nèi)酰胺類藥物的支氣管黏膜或分泌物濃度/血藥濃度比值≤0.5；在肺泡巨噬細胞中，大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類藥物的濃度高，而β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類藥物的濃度很低[28]。

3.1 頭孢菌素類 頭孢菌素類抗菌藥物通過阻斷細菌細胞壁的合成而殺滅細菌，因具有抗菌譜廣、殺菌能力強、安全性高、品種較多等優(yōu)勢而成為臨床抗感染治療的一線抗菌藥物，也是治療下呼吸道感染尤其是肺炎常用的抗菌藥物。頭孢菌素類抗菌藥物是糖尿病合并社區(qū)獲得性肺炎的患者在醫(yī)院內(nèi)主要使用的抗菌藥物之一[29]?！短悄虿『喜⒎窝自\治路徑中國專家共識》[26]提出：對于糖尿病合并CAP的門診輕癥患者，建議口服第二、第三代頭孢菌素類抗菌藥物；對于糖尿病合并CAP住院非重癥監(jiān)護病房（ICU）的患者，推薦靜脈用第三代頭孢菌素；對于糖尿病合并CAP住院ICU患者，推薦靜脈用第四代頭孢菌素；對于糖尿病合并醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）非危重患者，推薦靜脈用第三、第四代頭孢菌素。可見，頭孢菌素類抗菌藥物是治療糖尿病合并下呼吸道感染的主要藥物。

3.2 β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑 眾所周知，由于抗菌藥物的不合理使用現(xiàn)象的不斷增加，細菌耐藥的情況不斷加重。β-內(nèi)酰胺類抗生素作為臨床主要使用的抗菌藥物，細菌對其耐藥性也不斷增加，其中革蘭陰性菌最重要的耐藥機制是通過產(chǎn)生各種β-內(nèi)酰胺酶來降解β-內(nèi)酰胺類抗生素。β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑可抑制細菌產(chǎn)生的大部分β-內(nèi)酰胺酶，恢復(fù)β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌活性，達到抗細菌耐藥的作用。因此，β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑在臨床抗感染中的地位不斷提升，已成為臨床治療多種耐藥細菌感染的重要選擇。

目前β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑對下呼吸道感染有適應(yīng)證的品種包括阿莫西林/克拉維酸、替卡西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/舒巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦等[30]。鑒于糖尿病合并下呼吸道感染的病原體以革蘭氏陰性菌為多見[29]，且其對臨床常用的抗菌藥物耐藥率普遍較高，因此，β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑將發(fā)揮重要的作用。另外，根據(jù)相關(guān)指南和共識，對于有糖尿病的CAP住院患者，推薦使用頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/舒巴坦或他唑巴坦治療[25-26]。

3.3 氟喹諾酮類 氟喹諾酮類抗菌藥物屬于廣譜抗菌藥物，其抗菌作用強、口服品種多，包括左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星等。左氧氟沙星、莫西沙星等品種在肺組織和呼吸道分泌物中的濃度較高，常被推薦作為單藥治療輕中度社區(qū)獲得性肺炎和早發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎，或者與其他抗菌藥物聯(lián)合使用治療重度肺炎、重度感染[26]。喹諾酮類藥物也是糖尿病合并下呼吸道感染的患者在醫(yī)院內(nèi)使用的主要抗菌藥物之一[29]。需要注意的是，氟喹諾酮類抗菌藥物對糖代謝有影響，可以導(dǎo)致血糖異常升高或降低，在老年患者中更為明顯[31-33]；而糖尿病患者本身血糖代謝異常，以及使用降糖藥物治療且多為老年患者，因此使用氟喹諾酮類抗菌藥物可能增加糖代謝紊亂的風(fēng)險。有報道，在一項為期約2年的隊列研究中，納入78 433例接受口服環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星以及頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的門診患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病患者口服氟喹諾酮類抗菌藥物可面臨嚴重的糖代謝障礙的風(fēng)險，不同品種的氟喹諾酮類藥物發(fā)生低血糖的風(fēng)險不同，其中最常見的藥物是莫西沙星[33]。反過來，糖尿病患者的血糖水平可影響氟喹諾酮類藥物的抗菌治療效果，例如，控制好肺結(jié)核合并糖尿病的老年患者血糖，可提高氟喹諾酮類藥物的臨床治療效果[34]。因此，糖尿病合并下呼吸道感染的患者，在使用喹諾酮類藥物治療過程中，應(yīng)密切監(jiān)測患者血糖變化，控制好血糖，避免血糖波動過大。

3.4 大環(huán)內(nèi)酯類 大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物品種主要包括紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素等，抗菌譜主要有需氧革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌、流感桿菌、卡他莫拉菌、淋球菌、厭氧菌，以及支原體屬、衣原體屬和軍團菌屬等不典型病原體等。我國成人CAP中常見致病菌主要是肺炎鏈球菌和肺炎支原體，對大環(huán)內(nèi)酯類藥物有較高的耐藥率[35-36]；而且大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗菌相對較窄，故指南中常推薦其與青霉素類、第二、第三代頭孢菌素或酶抑制劑合劑等聯(lián)合使用，治療成人CAP[26]。另有報道，維生素D與阿奇霉素聯(lián)合使用可提高2型糖尿病合并肺炎患者的臨床治療效果[37-38]。

3.5 碳青霉烯類 碳青酶烯類抗菌藥物是抗菌譜最廣、抗菌活性最強的非典型β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物。根據(jù)指南提示，對于多重耐藥菌所致的嚴重感染、重癥混合感染以及病原菌未查明的嚴重免疫缺陷患者感染，應(yīng)早期經(jīng)驗性使用碳青霉烯類抗菌藥物，并根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果及時降階梯治療[39]。碳青霉烯類藥物作為特殊使用級別抗菌藥物，被認為是治療G-菌感染的最后一道防線，臨床上應(yīng)該嚴格根據(jù)指南使用，避免濫用。

綜上所述，糖尿病患者常合并下呼吸道感染，病原菌以革蘭氏陰性菌為主，對臨床常用抗菌藥物的耐藥率逐漸升高；感染和血糖的控制相互影響。因此，選擇合適的抗菌藥物及時控制感染非常關(guān)鍵。在經(jīng)驗性選擇抗菌藥物治療之前，根據(jù)患者的感染部位、可能的病原菌、嚴重程度、耐藥風(fēng)險、抗菌藥物的特點以及患者的身體狀況等來選擇抗感染藥物；在治療過程中，監(jiān)測抗菌效果、藥物不良反應(yīng)和血糖的變化，并及時調(diào)整治療方案。