以難治性腹水為主要癥狀的戈謝病1 例

馬 梅，曹 賢，鐘偉志，張健成（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東佛山 528318）

提 要：戈謝病是一種罕見的溶酶體貯積病，出現(xiàn)頑固性腹水者則更為罕見。該文報道了1 例因肝脾大、腹水被誤診為自身免疫性肝硬化20 余年自幼行脾切除的戈謝病。

1 病例資料

患者男性，35 歲，因腹脹10 余天于 2020 年11 月30 日入院?；颊呷朐呵?0 余天無明顯誘因出現(xiàn)腹脹，逐漸加重，以“自身免疫性肝炎后肝硬化”收入院。患者20 余年前在佛山某三甲醫(yī)院診斷為“自身免疫性肝炎后肝硬化并脾功能亢進(jìn)”，于14 歲行脾切除術(shù)。近年來多次于佛山市某三甲醫(yī)院及我院住院治療，診斷為：（1）自身免疫性肝炎后肝硬化失代償期，大量腹水，低蛋白血癥，脾切除術(shù)后；（2）腎病綜合征；（3）高尿酸血癥。體格檢查：體形消瘦，全身皮膚無黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，結(jié)膜無明顯蒼白，腹膨隆，腹壁靜脈無曲張，腹軟，無明顯壓痛，肝臟捫及不滿意，脾未觸及，移動性濁音（+）。雙下肢輕度水腫。輔助檢查：血白細(xì)胞計數(shù) 17.65×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù) 13.01×109/L，鉀 6.46 mmol/L，鈣 1.64 mmol/L，尿素 17.33 mmol/L，肌酐 144 μmol/L，白蛋白 13.7 g/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 57 U/L，堿性磷酸酶 423 U/L，膽堿脂酶 3 678 U/L，尿潛血+++，尿蛋白定性+++，尿微量白蛋白 ＞150 mg/L，24 h 尿蛋白定量5 756 mg/24 h。入院后予補充白蛋白、利尿、改善肝功能等治療后，腹水消退不明顯，且腹水反復(fù)迅速增加，低蛋白血癥糾正欠佳。行骨穿檢查未能抽出骨髓液，骨髓干抽考慮骨髓纖維化。骨髓涂片：增生尚活躍骨髓象，粒系比例增高，血小板呈大簇狀分布。骨髓活檢：骨髓纖維化（MF-3級、膠原纖維-2 級、骨硬化-0 級）。HLA-B27-DNA 陽性（+）。JAK2 基因突變陰性。紅細(xì)胞CD55、CD59 陰性?？沽字窤2 受體抗體陰性。腹水細(xì)胞學(xué)檢查未見癌細(xì)胞。雙側(cè)腎靜脈彩超未見異常。于2021 年1 月4日再次入我院腎內(nèi)科住院治療，住院期間在B 超引導(dǎo)下行右腎穿刺活檢術(shù)。腎臟病理診斷：（1）膜增生性腎小球腎炎；（2）腎組織內(nèi)散在皺紋紙樣組織細(xì)胞見圖1、2?？紤]高雪細(xì)胞（戈謝?。┛赡苄源?，行戈謝病GBA基因測序（圖3）：檢測到基因變異。β 葡萄糖苷脂酶活性為1.95 nmol/（h·mg），遠(yuǎn)低于參考指標(biāo)6.8 nmol/（h·mg）。腎穿及戈謝病GBA 基因檢測均提示戈謝病可能，β 葡萄糖苷脂酶活性降低大于30%，戈謝病診斷明確。確診I 型戈謝病后建議應(yīng)用酶替代治療（enzyme replacement therapy，ERT），由于患者經(jīng)濟(jì)無法承擔(dān)未行ERT，給予口服嗎替麥考酚酯膠囊0.5 g，每天2 次，聯(lián)合激素潑尼松50 mg，每天1 次，以減少蛋白漏出，輸注人血白蛋白及食用高蛋白食物提高蛋白質(zhì)攝入，呋塞米利尿。4 個月后患者白蛋白提升明顯，復(fù)查白蛋白29.6 g/L，腹水消退?；颊吒顾念伾绕胀ǜ斡不颊吒顾伾吻澹_(dá)到幾乎與生理鹽水一致的顏色。

圖1 戈謝細(xì)胞（HE 染色×100）

圖2 戈謝細(xì)胞（PASM 六胺銀染色×400）

圖3 基因測序檢測到基因變異峰圖

2 討論

戈謝病又稱高雪病、高歇病、葡萄糖腦苷脂沉積病，是一種罕見的溶酶體貯積病，為常染色體隱性遺傳代謝病[1]。該病主要發(fā)病機制是體內(nèi)編碼β-葡萄糖腦苷脂酶的基因突變，致患者巨噬細(xì)胞中溶酶體內(nèi)該酶缺乏或降低[2]，造成其底物葡萄糖腦苷脂在肝、脾、腎、骨骼、肺、甚至腦的巨噬細(xì)胞中貯積，形成典型的貯積細(xì)胞即戈謝細(xì)胞[3]，從而引起以顯著肝脾腫大、貧血、骨質(zhì)疏松及神經(jīng)系統(tǒng)受損等臨床表現(xiàn)為特征的疾病。臨床上分為3 種類型，I 型（非神經(jīng)病變型）：約占戈謝病的90%～95%，臨床上主要表現(xiàn)為肝脾腫大，常伴有脾功能亢進(jìn)，血液學(xué)表現(xiàn)為血小板減少和貧血。而此型患者中累及腎臟導(dǎo)致低蛋白血癥、頑固性腹水者罕見。Ⅱ型（急性神經(jīng)病變型）：臨床上主要表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累，嬰幼兒期發(fā)病，一般2～3 歲前死亡。Ⅲ型（亞急性神經(jīng)病變型）：常發(fā)病于兒童期，早期表現(xiàn)與I型相似，逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，伴發(fā)育遲緩、智力落后，病情進(jìn)展緩慢[4]。戈謝病臨床上常用的實驗室檢測有葡萄糖腦苷脂酶活性檢測、骨髓細(xì)胞學(xué)監(jiān)測、殼三糖酶活性監(jiān)測和基因檢測，其中葡萄糖腦苷脂酶活性檢測是戈謝病診斷最有效、最可靠的方法，當(dāng)外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中葡萄糖腦甘酯酶降低至正常值的30%以下時，即可確診戈謝病[5]。戈謝病的治療主要包括酶ERT、造血干細(xì)胞移植、底物抑制療法。ERT 作為戈謝病的一線治療藥物已有20 余年，可糾正貧血、血小板減少，使肝脾體積回縮，體格發(fā)育，骨痛緩解，從而提高其生存質(zhì)量，但需經(jīng)靜脈給藥，并且費用較高，需終生使用[6-7]。目前各種指南及共識僅推薦ERT 用于I、Ⅲ型戈謝病患者。若Ⅱ型戈謝病患者ERT效果差，可行脾切除、分子伴侶療法、骨病的支持治療、基因療法及對癥治療的非特異性治療。

戈謝病臨床罕見，本例幼時起病，以肝脾大為主要表現(xiàn)，誤診為肝硬化多年，成年后因合并嚴(yán)重腹水反復(fù)就診效果欠佳，行腎穿發(fā)現(xiàn)戈謝細(xì)胞診斷戈謝病。本例患者成年后嚴(yán)重腹水考慮為葡萄糖腦苷脂在腎臟貯積導(dǎo)致腎小球濾過膜受損，形成大量蛋白尿所致。此案例提醒我們凡是診斷腎病綜合征的患者一定要行腎穿刺，以明確病理分型，和排除戈謝病等繼發(fā)性因素。臨床上能夠引起腹水的病因有很多[8]，而同時伴有肝脾大的常見于肝硬化，但肝硬化失代償期肝臟基本縮小。此病例肝臟持續(xù)性增大，與大部分肝硬化失代償期患者癥狀不符合，且患者無門體側(cè)支循環(huán)的形成及門脈高壓性胃病，與典型肝硬化失代償期表現(xiàn)不吻合。臨床上遇有大量腹水、脾大、低蛋白血癥與肝硬化失代償期癥狀相類似的患者，除了考慮肝硬化同時需考慮戈謝病可能，應(yīng)進(jìn)一步行肝穿刺活檢以明確診斷。