點(diǎn)陣CO2激光治療燒傷后瘢痕攣縮的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

吳燦 趙春苗 王士強(qiáng) 李梁 白南

[摘要]瘢痕攣縮是燒傷后瘢痕常見并發(fā)癥，導(dǎo)致功能障礙和生活質(zhì)量低下，給患者帶來了巨大的痛苦。瘢痕攣縮的傳統(tǒng)治療方式有外科手術(shù)、加壓療法和物理療法等。雖取得了一定效果，但仍然有局限性。隨著激光技術(shù)的迅速發(fā)展，點(diǎn)陣CO2激光在瘢痕治療方面得到廣泛應(yīng)用，近年來其治療瘢痕攣縮的療效逐漸顯現(xiàn)。本篇綜述總結(jié)了點(diǎn)陣CO2激光治療瘢痕攣縮的臨床應(yīng)用和相關(guān)機(jī)制，以及點(diǎn)陣CO2激光干預(yù)瘢痕攣縮時(shí)機(jī)的相關(guān)研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]瘢痕攣縮;點(diǎn)陣CO2激光;脈沖染料激光;成纖維細(xì)胞;聯(lián)合應(yīng)用

[中圖分類號(hào)]R619+.6? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2022）05-0181-04

Clinical Application and Research Progress of Fractional CO2 Laser in the Treatment of Scar Contracture After Burn：A Systematic Review of Literature

WU Can1， ZHAO Chunmiao2，WANG Shiqiang2， LI Liang2， BAI Nan3

（1.Shandong First Medical University & Shandong Academy of Medical Sciences，Jinan 250062，Shandong，China; 2.Weifang Medical University，Weifang 261000，Shandong，China; 3.Medical Aesthetic Plastic Surgery Center，Linyi People’s Hospital，Linyi 276000，Shandong，China）

Abstract： Scar contracture is a common complication of Burn Scar， which leads to dysfunction and low quality of life. The traditional treatment of scar contracture includes surgery， compression therapy and physical therapy. Although obtain certain result， but still have limitation. With the rapid development of laser technology， fractional CO2 laser has been widely used in the treatment of scar，and its therapeutic effect on scar contracture has gradually appeared in recent years. This review summarizes the clinical application and mechanism of fractional CO2 laser treatment to scar contracture. At the same time， we also summarize the clinical research progress of the opportunity of fractional CO2 laser intervention of cicatricial contracture.

Key words： scar contracture; fractional CO2 laser; pulsed dye laser; fibroblasts; combination therapy

瘢痕指正常皮膚組織受到創(chuàng)傷后的形態(tài)和組織病理學(xué)改變[1]。每年，全世界有數(shù)百萬患者因燒傷留下瘢痕，而燒傷后患者出院時(shí)瘢痕攣縮的發(fā)生率高達(dá)38%～54%[2]，瘢痕攣縮不僅給患者帶來嚴(yán)重的功能障礙，還嚴(yán)重影響患者的心理健康。因此，防治瘢痕攣縮是燒傷整形外科醫(yī)師治療瘢痕的重要任務(wù)之一。攣縮性瘢痕的治療傳統(tǒng)上選擇外科手術(shù)來改善畸形，包括攣縮松解術(shù)、Z字成形術(shù)和皮瓣移植，但手術(shù)具有誘導(dǎo)新瘢痕形成和瘢痕復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)。攣縮性瘢痕的輔助治療方式包括加壓療法、硅膠治療和物理療法等。雖取得了一定效果，但仍然有局限性。隨著激光技術(shù)的迅速發(fā)展，點(diǎn)陣CO2激光在瘢痕治療方面得到廣泛應(yīng)用，近年來其治療瘢痕攣縮的療效也逐漸顯現(xiàn)。現(xiàn)就點(diǎn)陣CO2激光在瘢痕攣縮治療中的應(yīng)用及研究進(jìn)展作一綜述。

1? 攣縮瘢痕的定義與機(jī)制

攣縮性瘢痕（Contractural scar）是以瘢痕引起的功能障礙特征而命名的，多見于深度燒傷、燙傷及開放性損傷。由攣縮性瘢痕所引起的形態(tài)改變和功能障礙，稱為瘢痕攣縮畸形（Cicatricial contractural abnormity）。長期的瘢痕攣縮可影響骨骼、肌肉、血管及神經(jīng)等組織的發(fā)育[3]，攣縮性瘢痕可造成關(guān)節(jié)部位出現(xiàn)功能障礙，腔道部位變形，開口呈環(huán)狀出現(xiàn)，常見的畸形有唇外翻、小口畸形、瞼外翻、頦胸粘連、手部瘢痕攣縮畸形及各關(guān)節(jié)攣縮畸形，均在一定程度上影響患者的功能狀態(tài)。

雖然瘢痕的發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步闡明，但瘢痕的形成被認(rèn)為是創(chuàng)傷愈合過程中調(diào)節(jié)失調(diào)的結(jié)果。創(chuàng)面愈合過程分為炎癥期、增殖期和重塑期，炎癥期通過中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的吞噬作用、蛋白酶和細(xì)胞因子的分泌，清除壞死組織，預(yù)防感染。增生期是通過各種細(xì)胞因子誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞（Fibroblasts，F(xiàn)B）產(chǎn)生膠原和細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）。重塑期可長達(dá)一年或更長時(shí)間才能完成，其特征是肉芽組織的重新排列，Ⅰ型膠原取代Ⅲ型膠原，以及通過肌成纖維細(xì)胞（Myofibroblasts，MFB）的作用增加傷口內(nèi)的拉伸強(qiáng)度使病損攣縮。在這個(gè)過程中FB是創(chuàng)面愈合、瘢痕增生和攣縮的主要功能性細(xì)胞，在瘢痕的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。研究表明，MFB凋亡發(fā)生貫穿創(chuàng)傷修復(fù)的始終，而在病理性瘢痕的形成是MFB凋亡不足或者凋亡障礙所致[4]。MFB高表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-Smooth muscle actin，α-SMA），α-SMA與細(xì)胞的收縮特性密切相關(guān)，能縮小裸露創(chuàng)面，促進(jìn)傷口愈合。因此，含有α-SMA微絲束的MFB是瘢痕攣縮最重要的因素，是瘢痕攣縮的動(dòng)力來源。

2? 點(diǎn)陣CO2激光治療攣縮性瘢痕的應(yīng)用進(jìn)展

杜洛克豬燒傷后傷口愈合伴有明顯纖維化、過度收縮和紊亂的膠原沉積，瘢痕同樣表現(xiàn)為強(qiáng)烈的瘢痕攣縮，可模擬人體瘢痕攣縮的情況。Bailey等[5]在杜洛克豬背上燒傷建模后進(jìn)行網(wǎng)狀植皮，發(fā)現(xiàn)點(diǎn)陣CO2激光和脈沖染料激光（Pulsed dye laser，PDL）都有一定的抑制瘢痕攣縮的作用，且點(diǎn)陣CO2激光在改善瘢痕質(zhì)地和瘢痕生物力學(xué)的作用上更加明顯。DeBruler等[6]在雌性杜洛克豬身上建立了全層燒傷創(chuàng)面，在切除焦痂后植皮，驗(yàn)證了點(diǎn)陣CO2激光治療可使瘢痕組織再上皮化和表皮屏障功能重建。

目前，在點(diǎn)陣CO2激光治療瘢痕方面已有大量研究與報(bào)道，但是利用點(diǎn)陣CO2激光來治療人體瘢痕攣縮的研究多為案例報(bào)道。早期報(bào)道1例左臂燒傷后陳舊性瘢痕伴攣縮的患者，點(diǎn)陣CO2激光治療后觀察到其瘢痕的顏色和質(zhì)地改善[7]。此外，Shumaker等對(duì)燒傷后5個(gè)月內(nèi)的患者進(jìn)行了點(diǎn)陣CO2激光治療，1例手背攣縮的患者恢復(fù)了手的全部活動(dòng)范圍，瘢痕柔韌性、質(zhì)地、顏色和整體皮膚功能改善，改善效果持久并隨著隨后的治療而累積[8]。對(duì)于創(chuàng)傷性瘢痕和瘢痕攣縮患者，剝脫型激光（AFLs）是一種新的、耐受性好的、有效的傳統(tǒng)康復(fù)療法的補(bǔ)充。點(diǎn)陣CO2激光是目前最常用于瘢痕治療的AFLs，可改善深度燒傷性瘢痕和瘢痕攣縮[9]。

雖然點(diǎn)陣CO2激光已被成功地應(yīng)用于瘢痕攣縮的單藥治療，但在較嚴(yán)重的攣縮中，可與傳統(tǒng)的治療方法聯(lián)合應(yīng)用，可能會(huì)達(dá)到更好的治療效果[10]。Anderson等[11]認(rèn)為較小的早期紅色增生性瘢痕可單用PDL治療，對(duì)伴有攣縮的常聯(lián)合點(diǎn)陣激光治療。雷穎等[12]采用點(diǎn)陣激光聯(lián)合PDL加多點(diǎn)微量注射曲安奈德治療兔耳增生性瘢痕，發(fā)現(xiàn)治療后FB數(shù)量明顯降低，膠原密度、排列趨于正常化，膠原容積分?jǐn)?shù)和微血管密度降低，且療效優(yōu)于點(diǎn)陣激光聯(lián)合脈沖染料激光治療和單純傳統(tǒng)曲安奈德注射治療。王曉霞等[13]通過超脈沖點(diǎn)陣CO2激光配合康復(fù)功能鍛煉治療關(guān)節(jié)部位燒傷后增生性瘢痕，聯(lián)合治療組可明顯降低患者疼痛，改善瘢痕形態(tài)、色澤及柔軟度，有效減少瘢痕組織增生，減輕關(guān)節(jié)粘連及攣縮畸形，最大程度恢復(fù)關(guān)節(jié)功能。

每種治療方法都有其優(yōu)勢及局限性，其聯(lián)合治療方式還需進(jìn)一步研究，必要時(shí)，可行多種方式聯(lián)合治療。Hultma等[14]運(yùn)用激光治療燒傷后手?jǐn)伩s患者，患者經(jīng)過2次PDL和3次點(diǎn)陣激光治療，聯(lián)合瘢痕松解術(shù)和全層皮片移植術(shù)治療后，攣縮畸形得到明顯改善。類似地，Andrea等[15]用聯(lián)合治療的方式治療雙足燙傷后腳踝大量瘢痕增生并攣縮的患者，先進(jìn)行局部Z字成形手術(shù)以分離大的融合瘢痕并消除腳踝運(yùn)動(dòng)的張力，然后患者接受了5次單獨(dú)的PDL治療、10次PDL和點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合治療以及5次單獨(dú)的點(diǎn)陣CO2激光治療，治療最終瘢痕色素沉著明顯，但厚度和柔軟度明顯改善，踝關(guān)節(jié)活動(dòng)功能幾乎得到100%的恢復(fù)。

3? 點(diǎn)陣CO2激光治療攣縮性瘢痕的機(jī)制

點(diǎn)陣CO2激光的原理是點(diǎn)陣式光熱作用原理（Fractional photothermolysis，F(xiàn)P），激光產(chǎn)生陣列樣排列的微小光束作用于瘢痕皮膚，皮膚組織水吸收激光能量后形成多個(gè)柱狀結(jié)構(gòu)的微損傷區(qū)（Microscopic treatment zones，MTZs），激光照射的位置產(chǎn)生氣化/熱變性，并對(duì)周圍瘢痕組織產(chǎn)生熱損傷，導(dǎo)致過度增殖的FB凋亡，并刺激MTZs周圍皮膚殘存干細(xì)胞重新啟動(dòng)修復(fù)程序。從分子級(jí)聯(lián)開始，熱休克蛋白、金屬蛋白酶（MMP-1）和炎性細(xì)胞因子參與快速愈合反應(yīng)，以表皮細(xì)胞填充MTZs，最終使包括表皮和真皮在內(nèi)的全層皮膚發(fā)生重塑，膠原蛋白重塑導(dǎo)致Ⅰ型膠原蛋白的減少和Ⅲ型膠原蛋白的增加。Ⅲ型膠原通過增加柔韌性、減少厚度和改善分子功能來改變真皮的結(jié)構(gòu)，形成具有生理功能的皮膚[16]。目前，研究表明點(diǎn)陣CO2激光治療攣縮性瘢痕的機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：

3.1 松解瘢痕粘連，減少張力：點(diǎn)陣CO2激光采用矩陣式激光光束排列，在靶組織上形成成千上萬個(gè)激光孔洞，這些孔洞根據(jù)參數(shù)設(shè)置的不同，組織穿透深度不同。目前，已知點(diǎn)陣CO2激光SCAAR FX模式最大穿透深度為4 mm，也就是說在此激光治療深度范圍內(nèi)可以直接松解組織的粘連。Krakowski等[17]報(bào)道了2例瘢痕攣縮患兒，點(diǎn)陣CO2激光治療后即刻即觀察到明顯的活動(dòng)度和整體功能的改善，1例患兒右手第四指間關(guān)節(jié)在治療前屈曲時(shí)有約5°的被動(dòng)伸展受限，治療后即刻該關(guān)節(jié)可被動(dòng)完全伸直。僅點(diǎn)陣CO2激光單次治療，不僅改善皮膚柔軟度、疼痛瘙癢等癥狀，同時(shí)活動(dòng)范圍得到明顯改善并可維持?jǐn)?shù)月。同樣，1例18歲手部燒傷瘢痕攣縮的男孩點(diǎn)陣CO2激光治療5個(gè)月后，手指伸展增加，握力改善，瘙癢減輕。治療后觀察到的活動(dòng)范圍即刻增加可能是由于在瘢痕的纖維帶上打孔的光機(jī)械作用，類似于在皮片上“開窗”使皮膚延展性增加，同時(shí)切斷深層的牽拉，增加了皮膚活動(dòng)性;功能的長期持續(xù)改善和瘢痕特征的改善可能是由于逐漸的彌漫性膠原重塑反應(yīng)和功能失調(diào)的瘢痕組織的相對(duì)正?；痆11]。

3.2 促進(jìn)成纖維細(xì)胞的凋亡，減少膠原合成和促進(jìn)降解：點(diǎn)陣CO2激光治療瘢痕后發(fā)現(xiàn)表皮厚度增加及角質(zhì)層變薄等組織學(xué)變化，排列規(guī)則的Ⅲ型膠原纖維代替紊亂粗大的Ⅰ型膠原。組織學(xué)證實(shí)點(diǎn)陣激光治療產(chǎn)生的MTZ內(nèi)，F(xiàn)B凋亡明顯增加，且伴有Ⅰ型、 Ⅲ型膠原水平的變化。當(dāng)CO2激光作用深度達(dá)真皮淺層時(shí)，整個(gè)真皮層均能觀察到柔軟度的改善，表明激光引起的愈合過程伴隨著廣泛的膠原降解、膠原新生和重塑[14]。在用點(diǎn)陣CO2激光治療的燒傷瘢痕中，觀察到從較厚的Ⅰ型膠原網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)向較細(xì)的Ⅲ型膠原基質(zhì)的轉(zhuǎn)變（更加成熟的膠原類型分布）[18]。

轉(zhuǎn)化生長因子β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）是參與傷口愈合的主要生長因子，刺激間充質(zhì)細(xì)胞增殖產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）誘導(dǎo)纖維化反應(yīng)。有研究證明，增生性瘢痕FB中TGF-β1的mRNA表達(dá)水平明顯高于正常皮膚[19]。在傷口愈合期間，過度表達(dá)TGF-β1會(huì)擾亂膠原的分泌和降解，導(dǎo)致ECM沉積與降解平衡失調(diào)。Wang等[20]的研究顯示，MFB高表達(dá)α-SMA和Ⅰ型膠原等ECM成分，從而造成瘢痕的過度纖維化及膠原的過度沉積，導(dǎo)致瘢痕攣縮。點(diǎn)陣CO2激光可以通過增加成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）和減少TGF-β1的分泌，在傷口調(diào)節(jié)中發(fā)揮有效作用，平衡膠原組織和防止瘢痕過度纖維化[21]。Makboul等[22]對(duì)40例增生性瘢痕患者進(jìn)行點(diǎn)陣CO2激光治療，發(fā)現(xiàn)治療后的膠原排列較治療前規(guī)則有序，TGF-β1顯著性下降，且表皮厚度增加、角質(zhì)層變薄。此研究表明，激光治療瘢痕引起的不僅僅是膠原的改變，瘢痕更趨于正常皮膚。因此，促進(jìn)纖維細(xì)胞凋亡、激光誘導(dǎo)膠原蛋白重塑可能是減少瘢痕收縮的原因。

3.3 皮膚原位再生和修復(fù)理論：點(diǎn)陣CO2激光治療瘢痕的傳統(tǒng)理論是“膠原蛋白重塑理論”，該理論認(rèn)為激光治療瘢痕是通過熱分解重塑瘢痕中的膠原蛋白。該理論的缺點(diǎn)是，它不能解釋激光治療后瘢痕顏色、質(zhì)地和血管分布的整體改善。2014年，譚軍等提出“皮膚原位再生和修復(fù)理論”，CO2激光引起的熱損傷促進(jìn)瘢痕內(nèi)FB凋亡和膠原降解，同時(shí)，瘢痕中的表皮干細(xì)胞可以被原位誘導(dǎo)分化為各種皮膚細(xì)胞，并最終促進(jìn)全層皮膚再生。在譚軍等[23]在探討激光治療瘢痕性瞼外翻的臨床效果中，7例瘢痕性瞼外翻患者均在治療后得到完全矯正，VSS總分以及瘢痕的色澤和柔韌性評(píng)分在治療后均有所下降，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后厚度和血管分布評(píng)分下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。這個(gè)研究證明了激光治療瘢痕性瞼外翻不僅可以矯正瞼外翻，松解瘢痕攣縮，還可以改善治療區(qū)域的瘢痕。與傳統(tǒng)的瘢痕性外翻修復(fù)相比，超脈沖點(diǎn)陣CO2激光的使用提供了手術(shù)精度和不需要等待瘢痕穩(wěn)定及時(shí)治療的優(yōu)點(diǎn)。

4? 激光干預(yù)瘢痕攣縮的時(shí)機(jī)

除了明顯的急性適應(yīng)證外，為了防止繼發(fā)損傷，如眼瞼外翻或急性攣縮，目前的瘢痕治療指南建議等待瘢痕成熟。然而，最近的數(shù)據(jù)表明，使用激光治療可以在損傷后的早期幾周或者幾個(gè)月內(nèi)開始，可以減輕癥狀，甚至可能減輕攣縮的發(fā)展，對(duì)瘢痕康復(fù)產(chǎn)生有利影響。從而改善早期活動(dòng)能力，增強(qiáng)并加速整個(gè)康復(fù)過程[11]。同樣，譚軍等[24]認(rèn)為，AFLs在瘢痕攣縮預(yù)防和治療中具有重要作用，早期干預(yù)有助于攣縮瘢痕松解、促進(jìn)傷口愈合和減少瘢痕攣縮。Willows等[25]在2017年進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述報(bào)道了51項(xiàng)關(guān)于激光治療燒傷后瘢痕的觀察研究和臨床試驗(yàn)，得出結(jié)論認(rèn)為，盡管缺乏大型前瞻性研究，但點(diǎn)陣CO2激光在不進(jìn)行手術(shù)干預(yù)的情況下顯示了改善瘢痕攣縮的最大潛力。Lssler等[26]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一旦引入點(diǎn)陣CO2激光治療，手術(shù)治療（如：攣縮松解手術(shù)、Z字成形術(shù)和皮膚移植）的發(fā)生率降低了24%，并且對(duì)于所有需要燒傷重建的患者，總體麻醉時(shí)間和住院時(shí)間顯著縮短（P<0.001）。最近，Seago等[27]報(bào)道了1例伴有上下眼瞼外翻和口周瘢痕攣縮的面部燒傷患者，在燒傷后6周開始行點(diǎn)陣CO2激光治療，治療結(jié)束時(shí)（即燒傷后8個(gè)月），患者瞼外翻得到完全矯正，同時(shí)恢復(fù)了完全的口腔活動(dòng)能力，避免了傳統(tǒng)手術(shù)。早期點(diǎn)陣CO2激光治療是一種有效的干預(yù)方法，可加速瘢痕成熟過程，并可減少手術(shù)重建的需要。然而，激光治療的最佳時(shí)機(jī)尚未確定，治療的積極程度必須根據(jù)瘢痕的成熟狀態(tài)以及功能影響程度進(jìn)行調(diào)整。未來的研究可以進(jìn)一步闡明激光早期干預(yù)是否對(duì)減輕或預(yù)防攣縮發(fā)展有作用，也許可以節(jié)省資源和降低整體殘疾的發(fā)生率。

5? 小結(jié)與展望

點(diǎn)陣CO2激光在常規(guī)燒傷瘢痕管理中的引入代表了整形燒傷外科的一個(gè)里程碑，并不一定能完全取代瘢痕松解手術(shù)，但它有望降低手術(shù)程度，從而改善總體結(jié)果。從目前的試驗(yàn)研究來看，點(diǎn)陣CO2激光是一種治療瘢痕攣縮的有效方式，尤其是針對(duì)輕中度攣縮瘢痕具有很好的治療效果，可改善功能，減輕患者痛苦。對(duì)于較嚴(yán)重的瘢痕攣縮，也可與傳統(tǒng)方式聯(lián)合應(yīng)用縮短病程。但目前點(diǎn)陣CO2激光治療瘢痕攣縮的干預(yù)時(shí)機(jī)和具體適應(yīng)證還沒有統(tǒng)一意見，還需要進(jìn)行大規(guī)模基礎(chǔ)及臨床對(duì)照研究。

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[收稿日期]2021-05-31

本文引用格式：吳燦，趙春苗，王士強(qiáng)，等.點(diǎn)陣CO2 激光治療燒傷后瘢痕攣縮的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2022，31（5）：181-184.