達(dá)格列凈聯(lián)合前列地爾治療糖尿病腎病的效果及對(duì)患者腎臟微循環(huán)的影響

王麗，陳亞琳

(1.河南省胸科醫(yī)院 內(nèi)分泌與老年病科，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科二區(qū)，河南 鄭州，450000)

糖尿病腎病為糖尿病引起的腎臟損傷，以蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)。該病好發(fā)于2 型糖尿病史超過(guò)10 年人群，嚴(yán)重威脅患者身心健康，隨著病情進(jìn)展，可發(fā)展為慢性腎功能衰竭，增加患者痛苦，降低患者生存質(zhì)量?？v觀常用的糖尿病腎病治療藥物，達(dá)格列凈具有良好的控血糖效果，其能阻礙腎臟近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收過(guò)程，促使多于糖分從尿液中排出，達(dá)到降低血糖。近年來(lái)，隨著對(duì)糖尿病腎病患者深入研究發(fā)現(xiàn)，腎臟微循環(huán)障礙為糖尿病慢性并發(fā)癥的重要參與過(guò)程，且隨著對(duì)藥物深入研究發(fā)現(xiàn)，臨對(duì)糖尿病腎病治療可用藥物種類較多，治療方案亦在不斷變化，其中出現(xiàn)前列地爾這一藥物，其為一種活性極強(qiáng)的生物活性物質(zhì)，能顯著改善微循環(huán)，緩解糖尿病慢性并發(fā)癥癥狀，延緩或阻止病情發(fā)展。鑒于達(dá)格列凈、前列地爾在臨床的廣泛應(yīng)用，本院提出，將上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用于糖尿病腎病患者中，觀察是否能增強(qiáng)治療效果，改善腎臟微循環(huán)。遂選取河南省胸科醫(yī)院選取的120 例糖尿病腎病患者為研究對(duì)象，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取本院2018 年1 月至2020 年11 月選取的120例糖尿病腎病患者采用摸球法分組，對(duì)照組、觀察組各60 例，研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。對(duì)照組，男45 例，女15 例；年齡45 ～78 歲，平均年齡(61.56±3.34)歲；糖尿病病程3 ～9 年，平均糖尿病病程(6.06±0.52)年；體重45 ～60 kg，平均(50.12±1.25)kg；學(xué)歷：初中10 例，高中20 例，高中以上30 例。觀察組，男43 例，女17 例；年齡44 ～78 歲，平均年齡(61.43±3.37)歲；糖尿病病程3 ～10 年，平均糖尿病病程(6.56±0.50)年；體重45 ～60 kg，平均(50.12±1.25)kg；學(xué)歷：初中10 例，高中20 例，高中以上30 例。兩組基本資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，可進(jìn)行后續(xù)比較。研究上報(bào)倫理委員會(huì)，獲得批準(zhǔn)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1) 參照《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國(guó)指南》對(duì)糖尿病腎病患者進(jìn)行診斷，符合下述兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上特點(diǎn)的確診為糖尿病腎病：血壓明顯升高；(2) 血糖明顯升高；(3) 身體疲乏，休息后無(wú)法緩解；(4) 有明顯蛋白尿但無(wú)明顯糖尿病視網(wǎng)膜病變；(5)急性腎損傷；(6) 腎炎性血尿，尿沉渣以畸形紅細(xì)胞為主或有紅細(xì)胞管型；(7) 不伴高血壓的腎病綜合征；(8)短期內(nèi)蛋白尿明顯增加等。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均為糖尿病腎病患者；(2)知情研究，簽署同意書；(3)臨床資料完善；(4)對(duì)本院研究所用藥物無(wú)過(guò)敏史；(5) 依從性良好。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 精神異常者；(2) 認(rèn)知障礙者；(3)殘障人士；(4) 凝血功能異常者；(5) 合并傳染性疾病者；(6)急性感染患者、手術(shù)應(yīng)激創(chuàng)傷患者；(7)肝功能、腎功能異常者；(8)近期服用降血糖藥物者；(9)合并高血壓、冠心病的患者。

1.3 方法

兩組入組后均予以降血糖、血壓控制，給予患者甘精胰島素治療[ 賽諾菲安萬(wàn)特( 北京) 制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20090113]。用藥方式：睡前皮下注射，起始劑量0.2 U/kg，患者無(wú)不良反應(yīng)后改為每天0.4 U/kg皮下注射。

在此基礎(chǔ)上對(duì)照組予以達(dá)格列凈治療。選取達(dá)格列凈片( 生產(chǎn)廠家：國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040；規(guī)格：10 mg*7 片*2 板/ 盒) 晨間口服，5 mg/ 次，1 次/d，持續(xù)治療1 個(gè)月。

觀察組達(dá)格列凈聯(lián)合前列地爾治療。觀察組于對(duì)照組基礎(chǔ)上加以前列地爾治療，選取前列地爾注射液( 生產(chǎn)廠家：哈高科白天鵝藥業(yè)集團(tuán)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó) 藥 準(zhǔn) 字H23023072，1 mL∶5 μg) 靜 脈 推 注， 選 取10 mg 前列地爾與10 mL 生理鹽水混合，1 次/d，持續(xù)治療1 個(gè)月。

兩組治療期間予以用藥指導(dǎo)、飲食與生活指導(dǎo)，利用強(qiáng)生血糖儀每日監(jiān)測(cè)患者相關(guān)指標(biāo)，包括餐后2 h 血糖、空腹血糖，當(dāng)血糖水平在3.9 mmol/L 提示為低血糖。結(jié)合患者的血糖水平變化，實(shí)時(shí)調(diào)整藥物使用劑量，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者有無(wú)嘔吐、下肢潰瘍等不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)異常立即處理，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.4 觀察指標(biāo)

(1) 臨床療效。顯效：惡心嘔吐、下肢浮腫等臨床癥狀消失，24 h 尿蛋白水平降低50% 以上；有效：癥狀有所改善，24 h 尿蛋白水平降低30% 以上；無(wú)效：病情未見改變。(2) 腎功能。治療前后采集患者晨起空腹血液與中段尿液，應(yīng)用本院全自動(dòng)生化分析儀( 生產(chǎn)公司：日立公司；型號(hào)：7170A) 進(jìn)行24 h 尿蛋白、血肌酐、尿氮素等腎功能指標(biāo)檢測(cè)。(3) 血糖水平。治療前后采集患者晨起空腹血液，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行空腹血糖水平測(cè)定。(4)統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)(頭暈、血管炎、干咳) 發(fā)生情況。計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率= 發(fā)生例數(shù)/ 總例數(shù)×100%。(5) 記錄兩組患者的尿蛋白改善時(shí)間、血糖改善時(shí)間。(6) 在治療前1 d、治療后1 周分別抽取患者的空腹靜脈血，經(jīng)過(guò)離心處理后，利用全自動(dòng)生化分析儀分析血液中相關(guān)因子水平：內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管性血友病因子(vWF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組治療有效率比較，觀察組有效率(96.67%) 高于對(duì)照組(81.67%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組腎功能水平比較

兩組24 h 尿蛋白、血肌酐、尿素氮、胱抑素C、腎損傷分析相比，治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)；治療后觀察組上述指標(biāo)水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表2。

表2 兩組腎功能比較(± s)

2.3 兩組空腹血糖水平比較

治療前，兩組血糖水平組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)；治療后，兩組血糖水平比較，觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表3。

表3 兩組空腹血糖水平比較(± s )單位：mmol·L-1

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

2.5 兩組尿蛋白改善時(shí)間、血糖改善時(shí)間比較

兩組尿蛋白、血糖改善時(shí)間相比，觀察組尿蛋白改善時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)；觀察組血糖改善時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表5。

表5 兩組尿蛋白改善時(shí)間、血糖改善時(shí)間比較(± s)單位：d

2.6 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

治療前，兩組內(nèi)皮素-1、血管性血友病因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)；治療后，同對(duì)照組相比，觀察組內(nèi)皮素-1、血管性血友病因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表6。

表6 兩組血管內(nèi)皮功能比較(± s )

3 討 論

糖尿病腎病為糖尿病患者常見并發(fā)癥，亦是導(dǎo)致患者出現(xiàn)慢性腎臟疾病與腎衰竭的重要原因，疾病發(fā)展到后期患者尿蛋白水平大幅增加，導(dǎo)致心血管發(fā)生率風(fēng)險(xiǎn)提升。導(dǎo)致糖尿病腎病發(fā)生的原因較多，分為外部原因和內(nèi)部原因，外部原因包括不良環(huán)境、飲食、生活方式等，內(nèi)部原因包括患者身體素質(zhì)、家庭史、遺傳史、疾病史等，不同因素綜合影響，最終導(dǎo)致糖尿病腎病。分析糖尿病腎病患者機(jī)體變化情況發(fā)現(xiàn)，多存在腎臟微循環(huán)障礙，若仍是采取控制血糖，降低蛋白尿、保護(hù)腎功能等常規(guī)治療較難滿足治療需求，因此，本院提出在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物治療，觀察是否能顯著改善腎臟微循環(huán)，減輕患者痛苦，提升患者生存質(zhì)量。

本次研究，均對(duì)本院患者應(yīng)用到達(dá)格列凈，其為新型口服降糖藥物，屬于鈉—葡萄糖協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑，可通過(guò)減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的腎閾值，促進(jìn)糖從尿液的排泄從而發(fā)揮降糖作用，還具有一定的減輕體重、降壓保護(hù)心血管的作用。但因糖尿病腎病患者病情較為嚴(yán)重，單純的降糖治療較難滿足治療需求，因此，探索更為有效治療方案意義重大。此次研究，即對(duì)本院觀察組在對(duì)照組達(dá)格列凈治療基礎(chǔ)上聯(lián)合了前列地爾治療，前列地爾進(jìn)入患者機(jī)體后，能阻礙血小板聚集，抑制血栓素生成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，顯著擴(kuò)張外周動(dòng)靜脈與冠狀動(dòng)脈血管，改善微循環(huán)供血障礙，在冠心病、心絞痛等疾病中應(yīng)用亦較為廣泛。將其應(yīng)用于糖尿病腎病患者中，能起到保護(hù)腎功能，改善病情作用。進(jìn)入機(jī)體后，前列地爾被脂微球包裹，失去活性，更有利于分布在受損血管，如擴(kuò)張腎血管中，提高腎臟血流量，降低腎血管阻力，減輕腎小球毛細(xì)血管壓力，改善高壓力與高濾過(guò)現(xiàn)象，繼而達(dá)到改善尿蛋白，改善腎臟微循環(huán)，保護(hù)腎臟目的。此次研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療觀察組治療有效率及治療后24 h 尿蛋白、血肌酐、尿氮素等腎功能指標(biāo)均優(yōu)于單獨(dú)治療的對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，即可證明上述說(shuō)法確切。最后分析聯(lián)合治療安全性發(fā)現(xiàn)，觀察組即使在達(dá)格列凈治療基礎(chǔ)上聯(lián)合前列地爾治療，但不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，說(shuō)明聯(lián)合治療不僅能增強(qiáng)治療效果，還能保障用藥安全性，不會(huì)加重不良反應(yīng)，增添患者痛苦。

本次研究得出：治療后，相較于對(duì)照組來(lái)說(shuō)，觀察組患者的尿蛋白改善時(shí)間、血糖改善時(shí)間更短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，得出這一結(jié)果的主要原因是，臨床為糖尿病腎病患者進(jìn)行治療的過(guò)程當(dāng)中，采用前列地爾可以根據(jù)患者病情狀態(tài)選擇性地將藥效發(fā)揮出來(lái)，對(duì)腎血管持續(xù)有效的擴(kuò)張，可以促使腎臟的供血系統(tǒng)逐漸恢復(fù)，提升過(guò)濾能力，減少尿液當(dāng)中的蛋白質(zhì)含量。與此同時(shí)，還可以有效地抑制腎素，使得腎小球的內(nèi)壓力控制力度明顯增加，在控制血管緊張素Ⅱ合成方面可以起到明顯的效果。可促進(jìn)微血管擴(kuò)張，避免出現(xiàn)腎小球血栓的情況，從而幫助患者將尿蛋白含量減少，使其腎功能可以快速得到改善。本研究中，治療前，兩組內(nèi)皮素-1、血管性血友病因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)；治療后，同對(duì)照組相比，觀察組內(nèi)皮素-1、血管性血友病因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。該結(jié)果可以充分說(shuō)明了達(dá)格列凈+ 前列地爾可以更好地幫助患者保護(hù)腎臟血管內(nèi)皮。

前列地爾是以脂微球?yàn)樗幬镙d體的靜脈注射用前列地爾制劑，由于脂微球的包裹，使前列地爾不易失活。另外，本品具有易于分布到受損血管部位的靶向特性，從而，發(fā)揮本品的擴(kuò)張血管、抑制血小板凝集的作用。與達(dá)格列凈聯(lián)合用于糖尿病腎病患者中，能夠快速修復(fù)患者的受損血管，加快患者腎功能的恢復(fù)。但在前列地爾應(yīng)用過(guò)程中，需要注意：出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)立即停止用藥，適當(dāng)調(diào)整用藥方案；前列地爾不能與輸液意外的藥品混合應(yīng)用，尤其不能與右旋糖酐、明膠制劑聯(lián)用；本品術(shù)液體混合后需立即使用，超過(guò)2 h 不再應(yīng)用；冷凍藥品禁止使用。此外，有嚴(yán)重心衰、青光眼、胃潰瘍、胃出血的患者，慎用前列地爾。

綜上所述，對(duì)糖尿病腎病患者在達(dá)格列凈治療基礎(chǔ)上加以前列地爾治療，能顯著增強(qiáng)治療療效，改善腎臟微循環(huán)與血糖水平，安全性亦較高，且能加快病情康復(fù)，并能更好地保護(hù)腎臟血管內(nèi)皮，有效降低患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床應(yīng)用。