狼瘡足細胞病伴發(fā)急性腎損傷的危險因素及預后分析

莊璐璐 夏 文 徐 峰 陳獨群 金 英 劉正釗 曾彩虹 胡偉新

狼瘡足細胞病是通過非免疫復合物途徑介導的狼瘡性腎炎(LN)[1-4],約占LN腎活檢患者的1.5%[4],以腎病綜合征(NS)為主要臨床表現(xiàn),腎活檢光鏡下腎小球病變輕,超微病理以足細胞廣泛足突融合而毛細血管袢無或偶見免疫沉積物為特征[5-6]。

我們前期研究發(fā)現(xiàn)狼瘡足細胞病患者的急性腎損傷(AKI)發(fā)生率為34%,合并AKI的患者存在中重度腎小管間質急性損傷[4],但AKI的發(fā)生機制及其對病程轉歸的影響不明。本研究通過回顧性分析狼瘡足細胞病的病例資料,探討AKI發(fā)生的危險因素,明確狼瘡足細胞病合并AKI對預后的影響,以期為狼瘡足細胞病患者發(fā)生AKI風險評估及診療方案選擇提供重要參考依據(jù)。

對象和方法

病例資料2002年1月至2021年6月在國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心住院并經(jīng)腎活檢病理檢查確診的90例狼瘡足細胞病患者,均符合以下條件:(1)符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)診斷標準[7];(2)腎損害臨床表現(xiàn)為NS,腎活檢病理檢查明確為狼瘡足細胞病;(3)有完整的臨床、病理和隨訪資料。

排除標準:(1)AKI發(fā)生與感染、藥物、血栓、尿路梗阻等其他原因相關;(2)合并抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)相關性血管炎、類風濕型關節(jié)炎、硬皮病等其他自身免疫性疾病,或其他腎小球疾病;(3)伴有嚴重心腦血管疾病,病情危重者。

本研究經(jīng)東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會批準(批號:2021NZKY-021-01)。

臨床和實驗室資料收集腎活檢時患者的基線資料,包括:(1)年齡、性別、SLE病程等。(2)臨床表現(xiàn):與SLE活動相關的發(fā)熱、皮膚黏膜損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、關節(jié)炎、心臟損害及腸道損害等。SLE活動度評分采用SLE-DAI 2000[8]。(3)實驗室檢查:尿常規(guī)、尿沉渣、尿蛋白量、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿視黃醇結合蛋白(RBP);血常規(guī)、血生化、抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(抗-dsDNA)、血清補體C3和C4等。

NS定義為尿蛋白≥3.5 g/24h且血清白蛋白<30 g/L,伴或不伴外周水腫和高脂血癥。鏡下血尿定義為尿沉渣鏡檢紅細胞數(shù)計數(shù)>3個/HPF。AKI定義及分期參照2012年《改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)急性腎損傷臨床實踐指南》[9]。根據(jù)是否合并AKI,狼瘡足細胞病患者分為AKI組與非AKI組。高血壓指收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。

腎臟病理LN的分型標準依據(jù)2018年《國際腎臟病學會及腎臟病理學會工作組(ISN/RPS)修訂的LN病理分型標準》[8]。

狼瘡足細胞病的病理診斷標準符合:(1)光鏡下腎小球病變輕微或表現(xiàn)為系膜增生、局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS),無內皮下及上皮側免疫復合物沉積,FSGS排除增殖型LN遺留的瘢痕;(2)免疫熒光觀察血管袢無免疫復合物沉積,伴或不伴系膜區(qū)免疫復合物和補體沉積;(3)電鏡下足細胞足突融合范圍≥50%,典型者≥70%,伴系膜區(qū)電子致密物沉積或少量孤立性內皮下或上皮側電子致密物沉積[6]。根據(jù)腎小球形態(tài)學特征分為腎小球微小病變(MCD),系膜增生性病變(MsP)和FSGS三組[3-4]。

對腎小管間質急性損傷(ATI)和慢性損傷(CTI)半定量評分:根據(jù)ATI或CTI范圍占整個皮質區(qū)腎小管間質面積的比例分別進行半定量賦分:0分(無病變)、1分(<25%)、2分(25%～49%)、3分(≥50%,或存在腎小管上皮細胞壞死)。

足突融合范圍測量方法[10]:采用電鏡下足突融合(FPE)占腎小球毛細血管袢基膜總長度的百分比表示。

治療反應與隨訪結局患者口服糖皮質激素(激素)誘導劑量為30～60 mg/d,完全緩解2周或完成12周療程后開始逐漸減量,減至10 mg/d 時長期維持。其他免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、他克莫司、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、來氟米特、雷公藤、利妥昔單抗等。治療反應包括[11]:(1)完全腎臟緩解(CRR):指尿蛋白定量<0.5 g/24 h,無活動性尿沉渣,血清白蛋白≥35.0 g/L,血清肌酐(SCr)正?；蛏?10%;(2)部分腎臟緩解(PRR):指尿蛋白定量下降超過50%且<3.0 g/24 h,血清白蛋白>30.0 g/L,SCr正常或升高<10%;(3)未緩解(NR):未達CRR或PRR。

復發(fā)指CRR患者尿蛋白≥1.0 g/24 h、PRR患者尿蛋白增加≥2.0 g/24 h,伴或不伴活動性尿沉渣及SCr增加。

隨訪截止至2021-11-30,隨訪腎臟終點為終末期腎病(ESKD)或估算的腎小球濾過率(eGFR)較基線值下降>50%。

統(tǒng)計學方法采用《IBM SPSS 25.0》軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)描述,兩組間比較采用t檢驗(正態(tài)分布)、Mann-Whitney U檢驗(非正態(tài)分布);多組間比較采用方差分析(正態(tài)分布)、Kruskal-Wallis檢驗(非正態(tài)分布),事后采用Bonferroni法進行兩兩比較。計數(shù)資料以數(shù)量(百分比)描述,組間比較采用 Person 卡方檢驗或 Fisher 精確檢驗。將單因素分析P<0.1的變量納入Logistics多因素分析。繪制ROC曲線尋找獨立危險因素的最佳截斷值。狼瘡足細胞病患者CRR及復發(fā)時間采用Kaplan-Meier生存曲線評估。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一般臨床和病理特征90例狼瘡足細胞病患者的基線資料見表1和表2。腎損傷均表現(xiàn)為NS,中位尿蛋白量5.4 g/24 h。32例患者(35.6%)合并AKI,其中AKI 1期13例,AKI 2期6例,AKI 3期13例。腎臟病理顯示腎小球病變以MsP最常見(占52.2%),其次為MCD和FSGS,43例(47.8%)伴ATI。

表1 狼瘡足細胞病患者的基線臨床特征

表2 狼瘡足細胞病患者的腎臟病理特征

伴AKI患者的臨床和病理特征狼瘡足細胞病AKI組與非AKI組患者臨床和病理指標的比較見表1和表2。FSGS組和MsP組患者合并AKI的比例高于MCD組患者,但三組間比較無顯著差異。

AKI組患者尿蛋白,尿NAG和尿RBP水平顯著增高,而AKI組患者血紅蛋白(Hb)、血清白蛋白及補體C3和C4水平顯著低于非AKI組。

腎臟病理指標方面,AKI組患者的ATI評分及足突融合范圍顯著高于非AKI組。

發(fā)生AKI的危險因素單因素Logistic回歸分析顯示,尿蛋白量、Hb、白蛋白水平、C3水平與狼瘡足細胞病患者發(fā)生AKI相關。多因素分析顯示尿蛋白量升高和C3水平下降是狼瘡足細胞病患者發(fā)生AKI的獨立危險因素(表3)。

表3 狼瘡足細胞病患者發(fā)生AKI的危險因素(n=90)

伴AKI患者的治療反應和預后AKI組和非AKI組治療方案比較無顯著差異。治療后共86例(95.6%)患者獲得腎臟緩解,其中71例(78.9%)CRR,兩組患者的CRR無顯著差異(P>0.05)(表4)。

表4 狼瘡足細胞病患者的治療反應及預后

隨訪期間52例(60.5%)患者復發(fā),AKI組患者腎臟復發(fā)率顯著升高(P=0.010)。生存分析發(fā)現(xiàn)AKI組累積復發(fā)率顯著高于非AKI組(P=0.008)(圖1)。兩組均無患者達到腎臟終點(表4)。

圖1 狼瘡足細胞病患者的治療反應(A)及腎臟復發(fā)率(B)

19例患者在復發(fā)后接受重復腎活檢,10例患者的病理類型發(fā)生了轉型,其中6 例轉為Ⅴ型,3例轉為Ⅳ型,轉為Ⅳ+Ⅴ型1例。兩組比較病理轉型率無顯著差異(P=0.062)。

討 論

本研究對迄今為止樣本量最大的狼瘡足細胞病隊列進行了分析,發(fā)現(xiàn)35.6%的患者伴AKI,存在嚴重腎小管間質損傷。多因素分析發(fā)現(xiàn)高尿蛋白和低C3水平是狼瘡足細胞病并發(fā)AKI的獨立危險因素。隨訪研究發(fā)現(xiàn),并發(fā)AKI的患者維持期復發(fā)率顯著升高,但對遠期人腎預后無明顯影響。

早期國外小樣本研究報道狼瘡足細胞病AKI的發(fā)生率超過50%[2-3，12],腎小球病變?yōu)镕SGS的患者AKI發(fā)生率高于MCD,與我們前期研究一致[4]。文獻報道成人原發(fā)性MCD患者AKI發(fā)生率為25%～35%[13-16],原發(fā)性FSGS患者AKI發(fā)生率為44.4%[17],與本研究相近。原發(fā)足細胞病與狼瘡足細胞病除系膜區(qū)免疫沉積物存在差異外,足細胞損傷的特征、AKI的發(fā)生率和臨床治療反應均相似,表明可能存在相似的AKI機制。

各種類型LN都可并發(fā)AKI[4,18-20]。我們一項1352例大樣本隊列研究發(fā)現(xiàn),17.5%的LN患者合并AKI,其中IV型AKI發(fā)生率為27.4%,其次為V+IV型(20.9%)[18]。另一項322例LN的研究中[19]AKI的發(fā)生率為20.5%,合并AKI患者的遠期腎臟存活率顯著降低。由此可見,狼瘡足細胞病患者AKI的發(fā)生率高于Ⅳ型和Ⅴ+Ⅳ型LN。根據(jù)報道發(fā)生AKI的LN主要病變?yōu)槟I小球毛細血管袢壞死和新月體形成、袢內增生及炎癥細胞浸潤等增生性病變,或血栓性微血管病(TMA),伴有顯著血尿、大量蛋白尿和高血壓等臨床特征。而本文狼瘡足細胞伴AKI的患者除大量蛋白尿外,血尿發(fā)生率并未明顯增高,高血壓發(fā)生率也較低,但尿液腎小管損傷指標和腎活檢病理ATI變均顯著增高,表明狼瘡足細胞病并發(fā)AKI患者的主要病變特征是ATI。

狼瘡足細胞病發(fā)生AKI的危險因素目前缺乏研究,腎小管上皮細胞損傷機制不明。蛋白尿是被認為是足細胞病并發(fā)AKI的重要因素,早期有研究認為MCD患者AKI的發(fā)生與腎病綜合征時有效循環(huán)容量不足相關[21]。但容量不足的患者在糾正容量不足后并不能使患者的腎功能恢復正常[13]。最近研究認為腎病綜合征水腫時較高的組織液壓力可促使增加淋巴液回流以維持正常血漿容量[22]。另有研究發(fā)現(xiàn)MCD患者AKI的發(fā)生與NS時內皮素表達增加導致腎血管收縮和腎小管缺血有關[23]。

本研究發(fā)現(xiàn)尿蛋白高和C3水平低是狼瘡足細胞病患者發(fā)生AKI的獨立危險因素,多因素分析表明腎小球濾過屏障損傷帶來大量蛋白尿并損傷腎小管上皮細胞是AKI發(fā)生的主要風險因素。本研究首次發(fā)現(xiàn)狼瘡足細胞病患者血清低C3水平與AKI的發(fā)生相關。SLE活動時引起大量免疫復合物在腎小球沉積并活化補體消耗所致C3減低[24]。在狼瘡足細胞病中AKI組與非AKI組腎小管Ig和C3沉積無差異提示狼瘡足細胞病合并AKI患者并無腎臟局部補體活化的證據(jù),C3降低可能由狼瘡活動引起足細胞損傷消耗C3所致。根據(jù)本研究結果,推測狼瘡足細胞病發(fā)生AKI或主要與腎小球濾過屏障損傷程度(以蛋白尿為標志)及SLE腎臟活動(以低補體為標志)相關。

本研究亦首次發(fā)現(xiàn)并發(fā)AKI的狼瘡足細胞病患者腎臟復發(fā)率顯著升高,表明并發(fā)AKI的患者維持期治療需要更加優(yōu)化以降低其復發(fā)率,其潛在的機制需要進一步研究。

然而,本研究為單中心回顧性研究,結論仍需多中心研究的進一步驗證;亦未分析AKI標志物等指標,無法評價這些標志物對狼瘡足細胞病患者發(fā)生AKI的預測能力。

小結:本研究發(fā)現(xiàn)狼瘡足細胞病患者AKI的發(fā)生與高尿蛋白、低C3水平相關。發(fā)生AKI的狼瘡足細胞病患者維持期復發(fā)率更高,表明狼瘡足細胞病患者的臨床和病理的不均一性。