復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波、孫愛軍研究團(tuán)隊(duì)兩項(xiàng)重要研究成果在Circulation發(fā)表

我國(guó)心血管疾病死亡率居首位，高于腫瘤及其他疾病，占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上。急性心肌梗死作為臨床最常見的急性心血管疾病，發(fā)病率高，死亡風(fēng)險(xiǎn)大，且隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程的推進(jìn)，其發(fā)病率與死亡率呈明顯上升趨勢(shì)。目前，冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)（PCI）可有效降低心肌梗死急性期死亡率，但遠(yuǎn)期心衰發(fā)生率仍高達(dá)30%。如何避免心肌梗死面積擴(kuò)大，減少心肌細(xì)胞丟失是臨床和科研工作者的研究重點(diǎn)。

在國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助下，中國(guó)科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科主任葛均波教授、孫愛軍教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)在心肌梗死后凋亡心肌細(xì)胞清除降解的研究中取得新進(jìn)展，研究成果以《心臟原位巨噬細(xì)胞來(lái)源的Legumain通過(guò)促進(jìn)心肌梗死后凋亡心肌細(xì)胞的清除和降解來(lái)改善心臟修復(fù)》（Cardiac Resident Macrophage-derived Legumain Improves Cardiac RepairviaPromoting Clearance and Degradation of Apoptotic Cardiomyocytes after Myocardial Infarction）為題，于2022年4月18日發(fā)表在Circulation（IF=39.918）雜志上。

該研究表明豆莢蛋白（legumain，Lgmn）參與心肌缺血損傷后心肌重構(gòu)。Lgmn是心臟原位巨噬細(xì)胞（Timd4+Mac）特異性表達(dá)的基因。Lgmn缺乏導(dǎo)致小鼠心梗后心功能明顯惡化，伴隨凋亡心肌細(xì)胞的積聚和梗死邊界區(qū)域巨噬細(xì)胞吞噬死亡心肌細(xì)胞能力的降低，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Lgmn缺失導(dǎo)致原位巨噬細(xì)胞胞內(nèi)鈣動(dòng)員能力缺陷，導(dǎo)致胞質(zhì)鈣減少，因此，當(dāng)缺乏胞質(zhì)鈣的巨噬細(xì)胞再次吞噬凋亡心肌細(xì)胞時(shí)，吞噬的心肌細(xì)胞碎片周圍LC3-Ⅱ依賴性吞噬溶酶體的形成被抑制，死亡心肌細(xì)胞連續(xù)高效的吞噬降解過(guò)程被抑制。該研究結(jié)果將高效胞葬作用與心臟傷口愈合直接聯(lián)系起來(lái)，并確定Lgmn是影響急性心肌梗死炎癥消退和心臟功能修復(fù)的重要分子（圖1）。

圖1

葛均波教授、孫愛軍教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)另一項(xiàng)研究是在平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化調(diào)控主動(dòng)脈夾層的研究中取得新進(jìn)展，研究成果以《Legumain介導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化促進(jìn)主動(dòng)脈夾層》（Legumain is an Endogenous Modulator of Integrin αvβ3 Triggering Vascular Degeneration, Dissection, and Rupture）為題，于2022年1月31日發(fā)表在Circulation雜志上。

該研究對(duì)來(lái)自GEO數(shù)據(jù)庫(kù)的微陣列數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈夾層(TAD)患者和 Ang Ⅱ誘導(dǎo)的腹主動(dòng)脈瘤 (AAA) 小鼠的主動(dòng)脈血管組織中Lgmn表達(dá)上調(diào)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)也證明TAD患者和 BAPN誘導(dǎo)的TAD小鼠的主動(dòng)脈血管組織和血清中Lgmn 顯著升高。在Lgmn缺失或抑制的小鼠中，BAPN 誘導(dǎo)的TAD顯著改善。巨噬細(xì)胞Lgmn特異性缺失減輕了BAPN誘導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解和平滑肌細(xì)胞（VSMC）表型轉(zhuǎn)換。體外實(shí)驗(yàn)，通過(guò)巨噬細(xì)胞和 VSMC 共培養(yǎng)體系進(jìn)一步驗(yàn)證了巨噬細(xì)胞來(lái)源的Lgmn促進(jìn)VSMC表型轉(zhuǎn)化。機(jī)制研究表明，巨噬細(xì)胞來(lái)源的Lgmn與VSMC 表面的整合素 αvβ3 結(jié)合，阻斷整合素 αvβ3， 從而抑制Rho GTPase活化，并下調(diào)VSMC收縮型標(biāo)志物的表達(dá)，最終導(dǎo)致血管穩(wěn)態(tài)失衡，促進(jìn)TAD的發(fā)生發(fā)展。Rho 激酶(ROCK)抑制劑Y-27632破壞了Lgmn 缺失在主動(dòng)脈夾層中的保護(hù)作用。該研究表明 Lgmn以及下游分子可能是治療和預(yù)防主動(dòng)脈夾層的新靶點(diǎn)（圖2）。

圖2