雙側(cè)多原發(fā)肺癌的分期手術(shù)安全間隔時(shí)長分析

胥豐愷，王 琳，盧春來，古 杰，祝巧良，楊蕙沁，程 濤，林宗武，葛 棣

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科，上海 200032

肺癌是全世界發(fā)病率最高、死亡率最高的實(shí)體型惡性腫瘤［1］。隨著胸部CT在體檢中的廣泛應(yīng)用，肺癌的檢出率逐年提高［2］，雙側(cè)多原發(fā)肺癌的檢出率也隨之升高。自1975年Martini和Melamed首次制定鑒別同期發(fā)生的雙側(cè)多原發(fā)肺癌與肺轉(zhuǎn)移病灶的標(biāo)準(zhǔn)［3］以來，根治性手術(shù)切除雙側(cè)病灶已被證實(shí)能為早期雙側(cè)多原發(fā)肺癌患者帶來顯著的生存獲益［4-5］?；颊哳A(yù)后主要由最高分期的主病灶決定［6］。

目前，雙側(cè)多原發(fā)肺癌的手術(shù)策略仍存在一些爭議，包括手術(shù)切除范圍、同期或分期手術(shù)，以及分期手術(shù)之間的間隔時(shí)長，而這些因素顯著影響圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率，且影響患者預(yù)后。既往研究［6-8］著重關(guān)注手術(shù)方式、切除范圍等，而很少涉及分期手術(shù)間隔時(shí)長。

因此，本研究根據(jù)肺切除術(shù)后肺功能下降水平，結(jié)合肺結(jié)節(jié)在隨訪過程中進(jìn)展情況，分析不同間隔時(shí)長分期手術(shù)的安全性和有效性，為探討雙側(cè)多原發(fā)肺癌分期手術(shù)間隔時(shí)長的選擇提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2008年1月至2019年1月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院1年內(nèi)接受分期手術(shù)切除雙側(cè)多原發(fā)肺癌的121例患者。排除首次手術(shù)后隨訪中發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶的患者，排除二期手術(shù)與一期手術(shù)間隔期間出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者。所有患者病理診斷均為惡性腫瘤或癌前病變［非典型腺瘤樣增生（AAH）］。各病灶病理TNM分期按美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)第8版標(biāo)準(zhǔn)重新分期［9］。排除首次手術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)病灶的患者9例及病理診斷為結(jié)核的患者1例，將余患者根據(jù)分期手術(shù)的間隔時(shí)長，分為短期組（≤6個(gè)月，n＝72）和長期組（6～12月，n＝49），分析更為安全且不延誤治療的分期手術(shù)間隔時(shí)長。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（B2021-128），所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)記錄所有病例的圍手術(shù)期資料，包括性別、年齡、吸煙狀況、術(shù)前第1秒用力呼氣容積（FEV1）、腫瘤病理、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、分化分級、手術(shù)方式等，所有數(shù)據(jù)均進(jìn)行2次核對。術(shù)后每半年隨訪，復(fù)查項(xiàng)目包括胸部CT、腹部超聲和血清腫瘤標(biāo)志物；術(shù)后每年加做頭顱MRI和全身骨ECT。根據(jù)電話、電子郵件或門診記錄獲得的信息進(jìn)行數(shù)據(jù)更新。收集隨訪至二期手術(shù)后安全出院后的資料。比較2組分期手術(shù)術(shù)前肺功能（FEV1）變化、病灶特征（大小、實(shí)性成分）、一般臨床病理特征、圍手術(shù)期并發(fā)癥等差異。根據(jù)CT表現(xiàn)，二期手術(shù)術(shù)前病灶較一期術(shù)前增大或?qū)嶓w成分較一期術(shù)前增加，定義為腫瘤進(jìn)展。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。滿足正態(tài)分布、方差齊的計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用Pearsonχ2或Fisher確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α）為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床病理特征結(jié)果（表1）顯示：121例患者中，男性43例、女性78例，年齡36～74歲，平均年齡（60.96±8.38）歲。短期組和長期組年齡、性別、吸煙率、病灶數(shù)量和主要病灶最大徑差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一期手術(shù)時(shí)，2組病灶形態(tài)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.003）；二期手術(shù)時(shí)，2組病灶形態(tài)學(xué)表現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 2組患者一般臨床與病理特征比較n(%)

2.2 雙側(cè)病灶的手術(shù)情況與病理分析結(jié)果（表2）顯示，2組患者一期和二期手術(shù)方式、切除范圍、病理類型、病灶分化程度、TNM分期差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 雙側(cè)病灶的手術(shù)與病理情況n(%)

2.3 肺功能變化結(jié)果（表3）顯示：2組一期、二期手術(shù)術(shù)前FEV1、FEV1占預(yù)計(jì)值比值（p-FEV1%）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。短期組FEV1大于長期組（P＝0.047）；2組p-FEV1%差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 2組患者肺功能變化比較

2.4 肺部病灶進(jìn)展情況2例患者因CT影像缺失，病灶進(jìn)展情況無法評估而被排除，均在短期組。結(jié)果（表4）顯示：一期手術(shù)前表現(xiàn)為GGO的病灶進(jìn)展率為8.7%（4/46），表現(xiàn)為亞實(shí)性結(jié)節(jié)的病灶進(jìn)展率為23.1%（12/52），表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)的病灶進(jìn)展率為38.1%（8/21）。長期組病灶進(jìn)展率高于短期組（P＜0.001）；長期組二期手術(shù)前純GGO病灶、亞實(shí)性結(jié)節(jié)、實(shí)性結(jié)節(jié)均較短期組組增加（P＜0.05）。

表4 2組病灶進(jìn)展情況比較

2.5 術(shù)后并發(fā)癥及住院時(shí)間無圍手術(shù)期死亡病例，一期與二期手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率均較低。結(jié)果（表5）顯示：一期手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥包括長期漏氣12例、大量胸腔積液1例、肺栓塞1例；二期手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥包括：長期漏氣3例，心律失常1例，膿胸1例，大量胸腔積液1例。短期組與長期組一期（11.1%vs12.2%）和二期（8.3%vs0）并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。短期組與長期組一期［（5.26±2.56）dvs（5.20±3.29）d］和二期［（4.81±2.41）d和（4.67±2.00）d］手術(shù)術(shù)后住院時(shí)間時(shí)長差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表5 圍手術(shù)期并發(fā)癥n(%)

3 討 論

隨著肺癌發(fā)病機(jī)制和治療相關(guān)研究的不斷深入，個(gè)體化治療策略不斷改進(jìn)［10-11］。多原發(fā)局限期非小細(xì)胞肺癌患者通過手術(shù)切除后生存期延長［12］；隨訪期間，長徑小于2 cm的純GGO病灶及部分亞實(shí)性結(jié)節(jié)大小或特征常保持不變［13］。當(dāng)無法切除所有病灶時(shí)，密切隨訪有助于把握二期手術(shù)時(shí)機(jī)［14］。然而，二期手術(shù)時(shí)機(jī)與切除范圍仍目前存在爭議［15］。

本研究中，與分期手術(shù)間隔時(shí)長小于6個(gè)月的短期組患者相比，間隔時(shí)長為6～12個(gè)月的長期組患者肺功能下降幅度更?。≒＝0.047），提示分期手術(shù)間隔6～12個(gè)月有助于保護(hù)患者的肺功能，而一期手術(shù)后6個(gè)月內(nèi)肺功能損傷仍維持在較高水平，此時(shí)行二期手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大。短期組二期手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不能排除分期手術(shù)間隔時(shí)長較短可能對圍手術(shù)期造成的風(fēng)險(xiǎn)。Petrella等［16］以24個(gè)月為界將患者分為2組，發(fā)現(xiàn)2組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這也提示分期手術(shù)間隔時(shí)長較長有助于降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。本研究提示，分期手術(shù)間隔時(shí)長大于6個(gè)月可能是較安全的選擇。

對于多原發(fā)肺癌分期手術(shù)，在不耽誤病情，同時(shí)兼顧肺功能恢復(fù)的前提下，間隔時(shí)長的選擇非常重要。本研究中，短期組GGO、亞實(shí)性結(jié)節(jié)、實(shí)性結(jié)節(jié)進(jìn)展率均低于長期組，提示無論病變性質(zhì)如何，分期手術(shù)間隔時(shí)間較長會(huì)增加腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，因此須密切隨訪并及時(shí)干預(yù)。

Gao等［17］通過總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為在未達(dá)到以下條件時(shí)隨訪GGO是安全的：結(jié)節(jié)大小超過1 cm且伴有實(shí)性成分，或純GGO直徑在薄層CT上大于1.5 cm。因此，建議對于非實(shí)性GGO或相對較小的亞實(shí)性結(jié)節(jié)進(jìn)行隨訪，可暫不手術(shù)干預(yù)。實(shí)性結(jié)節(jié)顯示較高的進(jìn)展趨勢，6個(gè)月內(nèi)可明顯進(jìn)展，因此，間隔時(shí)長較短。然而，即使是同期手術(shù)，也應(yīng)評估患者全身情況，在其能夠耐受手術(shù)的前提下進(jìn)行。

本課題組以往研究［18］發(fā)現(xiàn)，與分期手術(shù)相比，在患者肺功能與全身情況允許的前提下，同期雙側(cè)肺切除手術(shù)同樣安全，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無明顯升高。此外，同期手術(shù)能減少分期手術(shù)帶來的疊加治療費(fèi)用［19］。本中心建議，對于雙側(cè)肺部實(shí)性病變，在患者可耐受手術(shù)的前提下，首選建議對雙側(cè)病變進(jìn)行同期手術(shù)；對于有1個(gè)實(shí)性病灶和多個(gè)純GGO或亞實(shí)性病灶的患者，手術(shù)切除實(shí)性病灶并密切隨訪其余病灶是首選策略。當(dāng)患者存在多處單純GGO病灶而無明顯主病灶時(shí)，定期隨訪可行且安全。

本研究的不足之處：（1）單中心的回顧性研究，由于病例數(shù)量較小，評估價(jià)值有限；（2）2次手術(shù)間隔時(shí)長較短，其合理性有待加大樣本量驗(yàn)證；（3）僅觀察圍術(shù)期情況，而未評估患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

綜上所述，本研究顯示，對于多原發(fā)肺癌，分期雙側(cè)肺切除的間隔時(shí)長選擇6～12個(gè)月有利于保護(hù)患者肺功能，間隔時(shí)長＜6個(gè)月則可能加重患者的肺功能負(fù)擔(dān)，使術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率升高。但是，間隔時(shí)長較長可能提高病灶進(jìn)站率，建議對于純GGO和亞實(shí)性病變，可密切隨訪，無需立即干預(yù)；對于實(shí)性病灶，則須根據(jù)患者肺功能及全身情況，縮短間隔時(shí)長，甚至進(jìn)行同期手術(shù)切除。本研究結(jié)論有待通過多中心大樣本量前瞻性研究驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。