雄激素受體在三陰性乳腺癌中的表達(dá)及臨床意義

徐甜甜，何向明，吳俊蘭，雷桂梅

(1.麗水市婦幼保健院 乳腺外科，浙江 麗水 323000；2.浙江省腫瘤醫(yī)院 乳腺外科，浙江 杭州 310011)

三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)占乳腺癌的15%～20%，是一種獨(dú)立的病理類型，孕激素受體(PR)陰性、雌激素受體(ER)陰性以及人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2(Her-2)低表達(dá)。較其他類型乳腺癌，TNBC的腫瘤分級(jí)更高，不能從內(nèi)分泌和靶向治療中受益，且預(yù)后極差，更容易復(fù)發(fā)。近年有報(bào)道指出，雄激素受體(androgen receptor, AR)在乳腺癌患者中的表達(dá)率遠(yuǎn)高于ER和PR的表達(dá)率，提示AR有望成為TNBC治療的另一個(gè)重要靶點(diǎn)。本文觀察AR在TNBC中的表達(dá)，分析AR與TNBC患者預(yù)后的相關(guān)性，以期為TNBC的臨床治療提供新思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧2015年2月—2016年8月在浙江省腫瘤醫(yī)院進(jìn)行治療的非晚期TNBC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①采用“乳腺癌改良根治術(shù) + 腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)”治療；②手術(shù)前接受或未接受過除化療外其他任何治療，包括內(nèi)分泌治療、放療等；③術(shù)前均進(jìn)行乳腺B超、乳腺鉬靶、乳腺M(fèi)RI、胸部CT、腹部及盆腔 B 超檢查，明確腫瘤臨床分期并排除其他轉(zhuǎn)移性腫瘤；④為新發(fā)病例，且均為單側(cè)原發(fā)性乳腺癌，有完整的病理及臨床資料。排除未經(jīng)病理檢查的病例，及缺乏本研究所需指標(biāo)的患者。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集符合入組標(biāo)準(zhǔn)的所有病例的人口學(xué)資料和臨床病理學(xué)特征信息及隨訪資料，包括：年齡、月經(jīng)狀態(tài)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、臨床分期、細(xì)胞學(xué)分級(jí)和Ki67、AR表達(dá)情況。隨訪主要采用門診復(fù)查登記、微信、電話等方式，隨訪截止日期為 2019 年12 月31 日，記錄患者無瘤生存期(disease-free survival，DFS)及總生存期(overall surviva，OS)。DFS 指從術(shù)后第 1 天至腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間，OS 指從術(shù)后第1天起至任何原因?qū)е碌乃劳龌蚰┐坞S訪時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，以卡方檢驗(yàn)和精確概率法檢驗(yàn)來進(jìn)行差異性分析；用Kaplan-meier法繪制生存曲線。<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 共入組191例非晚期TNBC患者，其中AR陽性50例，AR陰性141例，2組的臨床資料見表1。AR陽性組和陰性組在細(xì)胞學(xué)分級(jí)上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)，在不同年齡、月經(jīng)狀態(tài)、BMI分級(jí)、臨床分期和Ki67上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)。

表1 不同人口學(xué)和臨床病理特征患者間AR陽性率的比較[n(%)]

2.2 隨訪及生存情況 患者術(shù)后隨訪40～59個(gè)月，平均49.5個(gè)月。AR陽性組和陰性組的DFS率分別為76.0%和56.0%(圖1)，OS率分別為78.0%和79.4%(圖2)。AR陽性組的DFS優(yōu)于AR陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=5.355，=0.021)，但2組OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=0.047，=0.827)。

圖1 不同AR表達(dá)情況患者的 DFS生存曲線

圖2 不同AR表達(dá)情況患者的OS生存曲線

3 討論

AR在乳腺癌中的表達(dá)較為普遍，而且陽性率高達(dá)50%～90%左右，甚至在某些特殊類型的乳腺癌里面，AR的表達(dá)要比ER的表達(dá)還要常見。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，AR在TNBC組織中存在著異常表達(dá)現(xiàn)象，而且直接跟TNBC的生存預(yù)后質(zhì)量掛鉤。這提示AR未來將很可能成為TNBC的預(yù)測(cè)因子，甚至可以作為指導(dǎo)臨床治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。

ER和PR作為乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因子，也是內(nèi)分泌治療的選擇指標(biāo)，可以給乳腺癌治療方案提供一定價(jià)值。但是乳腺癌是高度激素依賴的一類腫瘤，ER、PR陰性患者以及內(nèi)分泌治療耐藥者在應(yīng)用內(nèi)分泌治療的時(shí)候，很容易對(duì)藥物不敏感從而出現(xiàn)治療無效的情況，即便是治療完畢后，也有很多患者出現(xiàn)預(yù)后不良的現(xiàn)象。究其原因可能是乳腺腫瘤發(fā)展不僅受到雌、孕激素的影響，還可能受到其他激素的影響，所以在這些特殊類型的乳腺癌中并無靶向藥物的存在。AR是雄激素作用時(shí)候的中介物，AR和配體雄激素在乳腺癌的形成與發(fā)展中具有重要意義。鄒偉等發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌患者中，AR陽性表達(dá)率要低一些，這一點(diǎn)與本研究相符，本次選取的191例TNBC患者中共有50例陽性，綜合陽性率僅為26.18%。有研究已證實(shí)AR陽性表達(dá)跟ER表達(dá)和PR表達(dá)呈正相關(guān)，而ER和PR又是判斷乳腺癌惡化程度的公認(rèn)指標(biāo)，所以AR陽性表達(dá)未來也可能成為預(yù)測(cè)乳腺預(yù)后的新型標(biāo)志物和治療靶標(biāo)之一。

AR的表達(dá)、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小等因素都是原發(fā)性乳腺癌的預(yù)后因素，而且乳腺癌預(yù)后良好的標(biāo)志就是AR陽性表達(dá)。有研究認(rèn)為AR陽性與ER表達(dá)、較低的臨床分期、淋巴結(jié)陰性、Ki67 指數(shù)較低等病理特征相關(guān)，而在本研究中，AR陽性組和AR陰性組在組織學(xué)分級(jí)上具有顯著性差異，而在年齡、月經(jīng)狀態(tài)、BMI分級(jí)、臨床分期、Ki67等方面暫未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性。

有研究表明，AR陽性與TNBC的OS之間未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性。也有研究指出，AR的表達(dá)與DFS沒有相關(guān)性，而且對(duì)患者的生存期影響不大。但在本研究中觀察到 AR陽性患者有更高DFS，在這一點(diǎn)上跟之前的研究不符，但是在OS 方面卻未能得出類似結(jié)論。分析造成這種現(xiàn)象的原因可能與樣本量較小和隨訪時(shí)間較短有關(guān)，將來可跟進(jìn)隨訪，追蹤患者5年甚至更長(zhǎng)的DFS 及OS，以期在AR陽性與TNBC預(yù)后的相關(guān)性方面提供更充分的臨床證據(jù)。

綜上所述，在三陰性乳腺癌組織中，AR具有一定表達(dá)率，其表達(dá)狀態(tài)與患者的預(yù)后相關(guān)。因此，AR的表達(dá)狀態(tài)在三陰性乳腺癌患者的治療和預(yù)后中具有臨床意義，可作為潛在靶點(diǎn)來治療TNBC。