介孔二氧化硅在抗腫瘤藥物遞送中的應(yīng)用

陳淑婷 湯晶晶 史陶然 李鳳云

【摘要】將介孔二氧化硅納米顆粒（MSNs）運(yùn)用于藥物遞送的提出已有20年左右的時(shí)間。研究表明MSN具有高載藥量、良好的細(xì)胞吸收、刺激響應(yīng)能力及易于修飾的特點(diǎn)，可以實(shí)現(xiàn)藥物靶向遞送。在此，我們總結(jié)了MSN給藥系統(tǒng)的優(yōu)勢、挑戰(zhàn)及進(jìn)展，期望對(duì)抗腫瘤藥物遞送系統(tǒng)的發(fā)展提供參考。

【關(guān)鍵詞】 介孔二氧化硅;藥物遞送;靶向;響應(yīng)

【中圖分類號(hào)】R73 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2026-5328（2022）04--01

藥物治療是腫瘤治療最常用的手段。大多數(shù)抗腫瘤藥物在體內(nèi)由于無法識(shí)別腫瘤細(xì)胞定向遞送藥物，而對(duì)正常組織細(xì)胞產(chǎn)生極大的毒副作用，學(xué)者一直在探索更好的藥物遞送系統(tǒng)。介孔二氧化硅結(jié)構(gòu)從發(fā)現(xiàn)至今已經(jīng)有五十年的時(shí)間。2001年有研究者發(fā)表了第一篇將介孔二氧化硅（MSN）用于藥物遞送的文章，在其工藝不斷改良后顯示出不少優(yōu)良性能，自此MSN受到人們的關(guān)注成為藥物遞送系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)。

1.MSN用作藥物遞送系統(tǒng)的優(yōu)勢

介孔二氧化硅優(yōu)勢在于大的表面積和大的孔隙體積，可以裝載大量藥物，表面可以修飾多種基團(tuán)物質(zhì)使其具有特定環(huán)境下聚集釋藥的功能。MSNs是一個(gè)非常多樣化的材料家族，主要由兩類無機(jī)前體合成，即四烷氧基硅烷和硅酸鈉溶液。MSN合成中使用的水溶液的pH值能夠控制形成有序的二氧化硅基質(zhì)所需的水解和縮合反應(yīng)速率。烷氧基硅烷水解的程度和速度在二氧化硅的低聚物中起著主要作用，這決定了MSN的穩(wěn)定性和形態(tài)。通過使用不同的模板劑可以合成不同的形態(tài)（如球形和棒形）、顆粒大小的MSN，可以用來調(diào)整MSN的孔大小和排序。白炭黑基質(zhì)和加入的三烷氧基有機(jī)硅烷可以賦予介孔二氧化硅表面豐富的基團(tuán)和功能，不同的表面化學(xué)性質(zhì)在功能化后可以實(shí)現(xiàn)靶向、穿透細(xì)胞膜或?qū)Ω鞣N刺激響應(yīng)的功能，在藥物遞送系統(tǒng)中高效實(shí)用[1]。介孔二氧化硅的結(jié)構(gòu)及其性能能很好地解決腫瘤藥物遞送的部分問題，將其運(yùn)用于抗腫瘤藥物遞送在生物醫(yī)藥領(lǐng)域擁有廣闊前景。

2.MSN在藥物輸送中的應(yīng)用所面臨的挑戰(zhàn)

將體外轉(zhuǎn)化為體內(nèi)有以下難點(diǎn)：合成不同，沒有統(tǒng)一的路線;檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)缺失，缺少檢測MSN性能的指標(biāo);檢驗(yàn)中干擾較多，比如其活潑的表面在研究過程中就需要嚴(yán)格控制條件否則會(huì)影響檢測結(jié)果;不同形態(tài)的MSN也會(huì)影響體內(nèi)結(jié)果。

Trewyn等人的研究表明，球形和桿狀MSN在細(xì)胞毒性和內(nèi)吞率方面表現(xiàn)出差異[2]。Ghandehari等人[3]對(duì)具有不同表面化學(xué)性質(zhì)和孔隙度的I125標(biāo)記的球形和棒狀MSN進(jìn)行了全面的生物分布比較研究。在小鼠靜脈注射后，所有類型的納米粒子都在肝臟、脾臟和肺部表現(xiàn)出顯著的積累。無論其形狀如何，這些顆粒都在注射后24小時(shí)內(nèi)被清除。在Cheng等的研究中，發(fā)現(xiàn)帶正電的MSNs可正常排泄消除，而帶負(fù)電的MSNs會(huì)在Kupffer細(xì)胞積聚，這在后續(xù)載藥中使用不當(dāng)可能會(huì)出現(xiàn)肝臟毒性[4]。

3.MSN在不同機(jī)制下作為抗腫瘤藥物遞送系統(tǒng)的應(yīng)用

葉酸受體（FR）在大部分癌細(xì)胞表面過多地表達(dá)，近年來葉酸（FA）修飾的MSNs對(duì)葉酸受體靶點(diǎn)進(jìn)行輸送是實(shí)現(xiàn)靶向給藥的較好途徑。在小鼠體內(nèi)對(duì)人類胰腺癌細(xì)胞的抑制作用研究中，有葉酸修飾的MSNs較沒有葉酸修飾的MSNs抑制效果更好[5]。以葉酸為目標(biāo)的MSN被用來在小鼠胰腺癌異種移植模型中傳遞喜樹堿。在這項(xiàng)研究中，靶向MSNs的表現(xiàn)非常好，與對(duì)照組相比用靶向粒子治療的動(dòng)物的腫瘤體積要小10倍[6]。

腫瘤生長分泌的物質(zhì)導(dǎo)致其多為酸性環(huán)境，可以借助這一特點(diǎn)實(shí)現(xiàn)在腫瘤部位的藥物遞送。如使用可在酸性條件下開放的樹突狀結(jié)構(gòu)物質(zhì);也可以借助兩種修飾在MSN表面達(dá)到平衡而封閉孔隙的物質(zhì)，通過調(diào)節(jié)pH值改變其平衡打開孔隙，從而實(shí)現(xiàn)藥物控釋（如聚賴氨酸和聚谷氨酸）;還可以在MSN上修飾有pH響應(yīng)的化學(xué)鍵，如DOX-MSNs/COOH對(duì)肝癌小鼠的治療中，發(fā)揮效果遠(yuǎn)高于原藥[7]。

可見光對(duì)生物及組織無損傷，與此同時(shí)一些光活性的物質(zhì)在不同頻率光照下發(fā)生解離或聚合，還有一些受光影響的發(fā)色團(tuán)可在光照射下發(fā)生異構(gòu)體轉(zhuǎn)換，在此基礎(chǔ)上改變結(jié)構(gòu)影響藥物的釋放，利用此特點(diǎn)可以將這些光敏物質(zhì)包被在MSN外周，使用相應(yīng)光照控制包被的閉合或開啟，從而控制藥物釋放。在光動(dòng)力療法中，在MSN負(fù)載的光敏劑發(fā)揮了重要作用，對(duì)癌細(xì)胞殺滅率高，延長腫瘤小鼠壽命[8]。MSN在腫瘤成像領(lǐng)域也應(yīng)用廣泛，超長有機(jī)磷光（UOP）成像效果好，但單獨(dú)使用以大塊晶體的形式存在應(yīng)用困難，HMSN加載的UOP已在裸鼠的活體成像中得到運(yùn)用，效果良好。

4.結(jié)論

眾多研究表明MSN是運(yùn)載抗腫瘤藥物的優(yōu)良載體，在MSN上進(jìn)行多靶點(diǎn)修飾，開發(fā)聯(lián)合治療是很好的發(fā)展方向。雖然MSN作為抗腫瘤藥物遞送系統(tǒng)已在體內(nèi)外研究取得了一些成果，但將MSN運(yùn)用于體內(nèi)的研究仍然有很大的進(jìn)展空間值得去探索。

參考文獻(xiàn)：

Chen F， Hong H， Zhang Y， et al. ACS Nano， 2013， 7， 9027–9039.

Trewyn BG， Nieweg JA， Zhao Y， et al. Chem. Eng. J.， 2008， 137， 23–9.

Yu T， Hubbard D， Ray A， Ghandehari H. J. Controll. Release. 2012， 163， 46–54.

Park J-H， Gu L， von Maltzahn G， et al. Nat Mater. 2009， 8， 331–336.

Lu J， Li Z， Zink JI， Tamanoi F. Nanomedicine， 2012， 8， 212–220.

Jones A R， Shusta E V. Pharm Res， 2007， 24， 1759.

鄢文峰. 江西中醫(yī)藥大學(xué)，2021.DOI：10.27180/d.cnki.gjxzc.2021.000151.

Dement Eva O V， Filippenko M A， Vinogradova M M， etal. Nanotechnol. Russ.， 2014， 9， 126.

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（編號(hào)：21907076）。