慢性阻塞性肺疾病免疫調(diào)節(jié)治療專家共識(shí)

《慢性阻塞性肺疾病免疫調(diào)節(jié)治療專家共識(shí)》撰寫組

慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q慢阻肺）是一種以持續(xù)性氣流受限和相應(yīng)呼吸系統(tǒng)癥狀為主要臨床特征、氣道和/或肺泡異常為主要病理學(xué)改變的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。慢阻肺的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全闡明，而多種免疫調(diào)節(jié)失衡在慢阻肺的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。深入探討慢阻肺的免疫發(fā)病機(jī)制并對其中的關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)可能為慢阻肺的防治提供新辦法。

《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》[1]中關(guān)于慢阻肺治療的內(nèi)容提及免疫調(diào)節(jié)劑治療，推薦慢阻肺合并明確免疫缺陷患者在慢阻肺規(guī)范化治療基礎(chǔ)上針對具體的免疫缺陷參照相應(yīng)指南或?qū)＜夜沧R(shí)進(jìn)行治療。免疫調(diào)節(jié)治療主要針對慢阻肺患者免疫功能受損，治療目標(biāo)為改善患者免疫功能、減輕癥狀、減少感染和急性加重，但治療目標(biāo)并非在短期內(nèi)可達(dá)成，在治療過程中需密切觀察其臨床療效和相關(guān)不良反應(yīng)。

基于目前臨床常用的慢阻肺免疫調(diào)節(jié)劑的相關(guān)研究證據(jù)、具有免疫治療作用的藥物研發(fā)現(xiàn)狀和趨勢，在參考國內(nèi)外現(xiàn)有指南和臨床研究成果基礎(chǔ)上，《慢性阻塞性肺疾病免疫調(diào)節(jié)治療專家共識(shí)》撰寫組通過在PubMed、Medline、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)檢索關(guān)于慢阻肺免疫調(diào)節(jié)治療的隨機(jī)雙盲對照研究、Meta分析、病例對照研究、真實(shí)世界研究等（檢索時(shí)間截至2022年1月），經(jīng)充分討論后達(dá)成本專家共識(shí)，以供臨床參考并進(jìn)一步推動(dòng)我國慢阻肺免疫調(diào)節(jié)治療的臨床實(shí)踐。

本專家共識(shí)采用2001年牛津循證醫(yī)學(xué)中心（Oxford Centre for Evidence-Based Medicine，OCEBM）制定的臨床證據(jù)分級(jí)和推薦強(qiáng)度系統(tǒng)將證據(jù)級(jí)別分為5個(gè)等級(jí)，推薦強(qiáng)度由強(qiáng)到弱用A～D表示，詳見表1。

表1 牛津循證醫(yī)學(xué)中心臨床證據(jù)分級(jí)和推薦強(qiáng)度系統(tǒng)Table 1 Levels of evidence by the Oxford Centre for Evidence-Based Medicine

1 慢阻肺的免疫發(fā)病機(jī)制

慢阻肺是一種異質(zhì)性疾病，其發(fā)病機(jī)制主要涉及炎性反應(yīng)、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡與肺組織結(jié)構(gòu)細(xì)胞代償修復(fù)之間不平衡引起的氣道重塑和肺泡破壞[2-4]。有研究表明，自身免疫在慢阻肺的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用[5]。近年來，與免疫學(xué)相關(guān)的機(jī)制在慢阻肺發(fā)生、發(fā)展中的作用受到廣泛關(guān)注和重視。

1.1 慢阻肺的免疫學(xué)特征 氣道黏膜是機(jī)體防止病原微生物等入侵肺臟的第一道防線，肺組織結(jié)構(gòu)細(xì)胞和固有/適應(yīng)性免疫細(xì)胞共同參與并維持局部組織微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，當(dāng)呼吸系統(tǒng)受到不同物質(zhì)刺激時(shí)，區(qū)域免疫系統(tǒng)會(huì)表現(xiàn)出不同的應(yīng)答特點(diǎn)并引發(fā)不同的生理和病理改變。

1.1.1 局部固有免疫細(xì)胞在慢阻肺中的作用 在香煙煙霧等外源性或內(nèi)源性物質(zhì)刺激下，肺組織局部上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）等固有免疫細(xì)胞被激活，其中氣道上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞可釋放腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（interleukin，IL）-1β、IL-8、CC亞族趨化因子配體（C-C chemokine ligand，CCL）-20、CXC 趨化因子配體（CXC chemokine ligand，CXCL）-10 等促炎細(xì)胞因子和趨化因子，導(dǎo)致相關(guān)炎性細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞活化并增加其黏附分子/受體表達(dá)，繼而促使中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞從血循環(huán)募集至肺組織[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺泡灌洗液和痰中巨噬細(xì)胞數(shù)量與慢阻肺嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[7]；活化的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可通過釋放氧自由基和蛋白質(zhì)水解酶如中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-12等而促進(jìn)肺氣腫的發(fā)展[8-9]。此外，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶還參與黏蛋白的產(chǎn)生，而過多的黏液和受損的纖毛清除能力均與慢阻肺患者小氣道阻塞有關(guān)[10-11]。研究表明，部分慢阻肺患者存在嗜酸粒細(xì)胞增多現(xiàn)象，而嗜酸粒細(xì)胞釋放的嗜酸性陽離子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）等堿性蛋白可損傷上皮細(xì)胞、加重氣道炎癥和肺泡破壞[12]；慢阻肺加重程度和頻次與巨噬細(xì)胞清除嗜酸粒細(xì)胞功能異常有關(guān)[13]；肥大細(xì)胞和自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞與小葉中央性肺氣腫或肺泡破壞相關(guān)[14-15]。還有研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者體內(nèi)增多的 3 型固有淋巴樣細(xì)胞（type 3 innate lymphoid cell，ILC3）可通過產(chǎn)生IL-17等細(xì)胞因子參與慢阻肺局部免疫應(yīng)答[16-17]；氣道黏膜上皮層及黏膜下層的DCs在受到香煙煙霧刺激后能遷移至縱隔淋巴結(jié)或局部氣道黏膜淋巴濾泡，活化初始白細(xì)胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）4+輔助性 T（helper T，Th）1細(xì)胞和CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）[18-19]，同時(shí) DCs還可以通過釋放MMP-12直接參與肺氣腫的形成[20]。上述研究表明，固有免疫細(xì)胞在慢阻肺的發(fā)生、發(fā)展中至關(guān)重要。

1.1.2 局部適應(yīng)性免疫細(xì)胞在慢阻肺中的作用 與固有免疫相比，適應(yīng)性免疫的主要特征為對抗原識(shí)別的特異性、多樣性和記憶性。既往研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者小氣道周圍和肺實(shí)質(zhì)存在以B、T淋巴細(xì)胞為主要成分的三級(jí)淋巴濾泡，尤以重度慢阻肺患者為明顯，而微生物抗原、香煙煙霧成分或其衍生物、上皮損傷后暴露的組織蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)等均可能成為抗原或自身抗原并誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答、促進(jìn)淋巴濾泡的形成[21]。

1.1.3 慢阻肺患者局部免疫分子改變 研究表明，慢阻肺患者分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，sIgA）（參與呼吸道黏膜穩(wěn)態(tài)和局部抗感染免疫的主要抗體）的保護(hù)作用下降[28]，而sIgA的保護(hù)作用下降有利于氣道微生物的定植和感染，可能會(huì)進(jìn)一步招募中性粒細(xì)胞、導(dǎo)致黏膜受損并形成惡性循環(huán)，最終產(chǎn)生局部和系統(tǒng)性炎性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者呼出氣冷凝物中含有較高的前列腺素（prostaglandin，PG）E2、PGF2和白三烯（leukotriene，LT）B4，后者對中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞具有一定的趨化作用[29]；粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等釋放的彈性蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶家族與肺氣腫的形成及黏液過度分泌有關(guān)[8-11]；TNF-α、IL-1β、IL-18、IFN-γ、CXCL-1、CXCL-5、IL-8、CXCL-9、CXCL-10、CXCL-11、CCL-2、CCL-5等不僅與慢阻肺患者炎性反應(yīng)有關(guān)，而且與多種免疫細(xì)胞活化、增殖、分化、趨化等有關(guān)[23，30-31]。因此，抗體、脂類介質(zhì)、蛋白酶、細(xì)胞因子、趨化因子等免疫分子也與慢阻肺的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。

免疫細(xì)胞和肺組織結(jié)構(gòu)細(xì)胞既是上述免疫分子來源細(xì)胞，也是其效應(yīng)細(xì)胞，而由于上述免疫分子與細(xì)胞之間形成了復(fù)雜的相互作用關(guān)系，因此單一阻斷某種分子并不能完全使患者臨床癥狀消失。同時(shí)，上述免疫分子不僅存在于局部組織，也可能存在于血循環(huán)，會(huì)使慢阻肺患者發(fā)生系統(tǒng)性炎性反應(yīng)并增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.1.4 慢阻肺患者系統(tǒng)性免疫學(xué)特征 血循環(huán)中C反應(yīng)蛋白、IL-6、IL-8、TNF-α、纖維蛋白原、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等是臨床常用的反映系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的標(biāo)志物。臨床研究發(fā)現(xiàn)，約70%的慢阻肺患者存在某些反映系統(tǒng)性炎性反應(yīng)標(biāo)志物的異常，約16%的慢阻肺患者存在持續(xù)性系統(tǒng)性炎性反應(yīng)[32]。研究表明，吸煙本身就會(huì)引起系統(tǒng)性炎性反應(yīng)（如血循環(huán)中白細(xì)胞總數(shù)增加），吸煙的慢阻肺患者系統(tǒng)性炎性反應(yīng)程度更高且持續(xù)性低水平系統(tǒng)性炎性反應(yīng)可能會(huì)使慢阻肺與合并癥之間發(fā)生關(guān)聯(lián)；雖然目前尚未確定系統(tǒng)性炎性反應(yīng)標(biāo)志物是由于局部氣道和肺組織炎性反應(yīng)“外溢”入血所致還是由于存在其他合并癥并通過血循環(huán)而對肺臟產(chǎn)生影響，但毫無疑問的是，系統(tǒng)性炎性反應(yīng)會(huì)加快慢阻肺患者肺功能惡化、加重合并癥和全身癥狀[33-34]。

1.2 慢阻肺患者炎性細(xì)胞分型 慢阻肺的臨床表現(xiàn)存在明顯異質(zhì)性，在多種誘因刺激下，呼吸道炎性反應(yīng)加重、黏液過度分泌及潴留增加等均可加重呼吸道癥狀，但不同誘因誘發(fā)的炎性反應(yīng)不盡相同?！堵宰枞苑渭膊≡\治指南（2021年修訂版）》[1]指出，慢阻肺急性加重有可能是“細(xì)菌感染、病毒感染、嗜酸粒細(xì)胞增高或寡細(xì)胞”的內(nèi)因型，且其防治策略也應(yīng)該有所不同；根據(jù)誘導(dǎo)痰中炎性細(xì)胞種類，可將慢阻肺急性加重期分為4種表型，即嗜酸粒細(xì)胞增多型、中性粒細(xì)胞為主型、寡細(xì)胞型和混合型。實(shí)際上，慢性氣道疾病如哮喘和慢阻肺的炎性反應(yīng)分型包括以固有淋巴細(xì)胞（innate lymphoid cell，ILC）1、Th1細(xì)胞、巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的1型炎性反應(yīng)，以ILC2、Th2細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的2型炎性反應(yīng)（T2型炎性反應(yīng)），以ILC3、Th17細(xì)胞、中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的3型炎癥[35-37]，而1型和3型炎性反應(yīng)又歸屬于非T2型炎性反應(yīng)。關(guān)于慢阻肺患者T2型炎性反應(yīng)生物靶向治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，抗IL-5和IL-5R單克隆抗體對嗜酸粒細(xì)胞增多型慢阻肺患者具有一定療效[38]。鑒于多項(xiàng)研究表明嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可用以指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的使用[39]，因此2021年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）建議血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞300個(gè)/μl的慢阻肺患者初始治療采用長效β2- 受體激動(dòng)劑（long acting beta-agonists，LABA）/吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICs）療法?？傊?，對慢阻肺穩(wěn)定期和急性加重期進(jìn)行早期識(shí)別及分型并探究其免疫學(xué)機(jī)制將為慢阻肺的診斷、治療和針對性預(yù)防奠定基礎(chǔ)。

1.3 氣道微生態(tài)改變與慢阻肺急性加重免疫學(xué)機(jī)制的關(guān)系 感染是慢阻肺的危險(xiǎn)因素之一，而當(dāng)病原體突破氣道屏障時(shí)則會(huì)引發(fā)慢阻肺急性加重[34，40]。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，吸煙人群和超過50%的慢阻肺穩(wěn)定期患者存在氣道微生物定植[40-42]，而慢阻肺急性加重期患者微生物多樣性與上述人群相比有所下降[43-44]。sIgA黏膜保護(hù)作用的下降和巨噬細(xì)胞吞噬功能失調(diào)是導(dǎo)致慢阻肺患者氣道微生物定植的重要原因。

臨床常見的引起慢阻肺急性加重的細(xì)菌包括流感嗜血桿菌、肺炎球菌、卡他莫拉菌、銅綠假單胞菌等。研究表明，細(xì)菌感染誘發(fā)的慢阻肺急性加重患者IL-17、TNF-α等細(xì)胞因子表達(dá)水平升高，外周血Th1細(xì)胞和CD8+CTL 比例增加[45-46]，Treg比例降低[47]，肺組織中中性粒細(xì)胞明顯聚集。此外，細(xì)菌感染導(dǎo)致的慢阻肺急性加重期患者血清中多種抗體與穩(wěn)定期患者相比也有明顯變化，如血清免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G、IgA、IgM滴度下降且不能有效發(fā)揮抗體介導(dǎo)的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體免疫防御水平降低[48]。

病毒感染也是臨床常見的導(dǎo)致慢阻肺急性加重的原因，常見的氣道感染病毒包括人鼻病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、冠狀病毒等。研究表明，病毒感染可引起外周血中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、CD8+CTL增多，細(xì)胞因子TNF-α、IL-6高表達(dá)[49]；CD8+CTL是機(jī)體抵御病毒感染的主要效應(yīng)細(xì)胞，而流感病毒可引起CD8+CTL抗病毒活性降低[50-51]。另有研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者出現(xiàn)鼻病毒感染后血清IL-21、特異性抗體IgG1與穩(wěn)定期相比明顯降低，提示病毒感染會(huì)導(dǎo)致慢阻肺急性加重期患者體液免疫損傷[52]。

鑒于氣道微生物定植和感染在慢阻肺的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，因此給予免疫調(diào)節(jié)劑如細(xì)菌溶解產(chǎn)物治療或進(jìn)行疫苗接種以改善慢阻肺患者機(jī)體免疫力、抗感染能力可能是防治慢阻肺的新途徑。

2 慢阻肺的免疫調(diào)節(jié)治療

推薦意見1：細(xì)菌溶解產(chǎn)物、磷酸二酯酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類藥物等生物、化學(xué)制劑均可通過增強(qiáng)機(jī)體免疫功能和提高免疫細(xì)胞活性而發(fā)揮對慢阻肺的免疫調(diào)節(jié)作用。

2.1 常見生物制劑

2.1.1 細(xì)菌溶解產(chǎn)物（推薦等級(jí)：A） 細(xì)菌溶解產(chǎn)物的主要成分為流感嗜血桿菌、肺炎球菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、化膿性鏈球菌和卡他奈瑟菌的凍干溶解產(chǎn)物，具有多種免疫活性，可通過調(diào)控固有免疫（巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、DCs及細(xì)胞因子分泌）和適應(yīng)性免疫（淋巴細(xì)胞亞群分布和Ig生成）兩個(gè)方面而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[53-54]。臨床研究表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用細(xì)菌溶解產(chǎn)物可有效降低慢阻肺患者急性加重發(fā)作次數(shù)、縮短患者住院時(shí)間和慢阻肺急性發(fā)作時(shí)抗生素使用時(shí)間、改善患者臨床癥狀與體征，并有助于改善患者肺功能、免疫功能[53，55]。因此，對于過去1年因慢阻肺急性加重住院或反復(fù)細(xì)菌感染而需應(yīng)用抗生素的慢阻肺患者，可考慮應(yīng)用細(xì)菌溶解產(chǎn)物治療。

2.1.2 卡介菌多糖核酸（推薦等級(jí)：C） 卡介菌多糖核酸含卡介菌多糖0.35 mg，核酸不低于30 μg，其作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，具有調(diào)節(jié)機(jī)體固有免疫和適應(yīng)性免疫的作用，有助于機(jī)體有效清除病毒抗原及各種抗原抗體復(fù)合物，進(jìn)而提高機(jī)體抗病能力；此外，卡介菌多糖核酸還可通過穩(wěn)定肥大細(xì)胞、抑制IgE釋放而發(fā)揮抗過敏作用[56]。臨床研究表明，卡介菌多糖核酸治療可有效改善慢阻肺患者免疫功能、提高患者體液免疫和細(xì)胞免疫水平、糾正免疫功能紊亂，且經(jīng)卡介菌多糖核酸治療后慢阻肺患者外周血炎性因子水平明顯下降、肺組織損傷減輕、通氣狀態(tài)明顯改善，有利于促進(jìn)患者病情好轉(zhuǎn)并改善患者預(yù)后[57]，但其對慢阻肺患者的免疫調(diào)節(jié)治療效果仍需更多臨床研究證實(shí)。

2.1.3 克雷伯桿菌提取物（推薦等級(jí)：C） 克雷伯桿菌提取物是一種從克雷伯桿菌中提取的糖蛋白，其作為一種無抗原性生物免疫調(diào)節(jié)興奮劑，可有效預(yù)防呼吸道感染、減少慢性支氣管炎急性感染發(fā)作次數(shù)及抗生素的使用、縮短慢性支氣管炎急性感染持續(xù)時(shí)間[58]。一項(xiàng)包含73例受試者的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，口服克雷伯桿菌提取物可有效減少慢性支氣管炎患者感染的發(fā)生及抗生素的使用[59]。另一項(xiàng)包含110名受試者的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，口服克雷伯桿菌提取物（第1個(gè)月2 mg/d，第2～3個(gè)月1 mg/d，每月持續(xù)口服8 d，持續(xù)治療3個(gè)月）可有效減少慢性阻塞性支氣管炎伴或不伴慢性呼吸衰竭、營養(yǎng)不良等患者感染的發(fā)生，但其對普通支氣管炎患者感染的發(fā)生無明顯影響[60]。因此，克雷伯桿菌提取物對慢阻肺患者的免疫調(diào)節(jié)治療效果也需更多臨床研究證實(shí)。

2.2 常見化學(xué)制劑

2.2.1 磷酸二酯酶抑制劑（推薦等級(jí)：B） 磷酸二酯酶由11個(gè)酶家族組成，是一類超家族酶；研究表明，磷酸二酯酶3和磷酸二酯酶4與肺部疾病最為相關(guān)[61]。磷酸二酯酶4是炎性細(xì)胞和免疫細(xì)胞中主要的選擇性環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）代謝分解酶[62]，其抑制劑早已運(yùn)用于慢阻肺患者的治療并被證實(shí)可有效減輕患者慢阻肺急性加重次數(shù)、改善患者肺功能、提高患者生活質(zhì)量[63]。目前，磷酸二酯酶4抑制劑的消化道不良反應(yīng)使其在臨床上的應(yīng)用受到一定限制。為了豐富慢阻肺患者的治療選擇，有研究探索了磷酸二酯酶3/4抑制劑對慢阻肺患者的治療效果并經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其具有良好效果，且有Ⅱ期臨床試驗(yàn)提示磷酸二酯酶3/4抑制劑可減輕慢阻肺患者誘導(dǎo)痰炎性反應(yīng)[61]。因此，對于存在慢性支氣管炎、重度及極重度通氣功能障礙且已經(jīng)規(guī)范慢阻肺治療（包含吸入長效支氣管擴(kuò)張劑及ICs治療等）但仍有反復(fù)急性加重病史尤其是有急性加重住院病史的慢阻肺患者，可考慮使用磷酸二酯酶抑制劑治療，但治療期間應(yīng)密切監(jiān)測患者體質(zhì)量下降、消化道不良反應(yīng)等，低體質(zhì)量患者、有抑郁癥狀患者慎重使用該藥物，且不應(yīng)與茶堿類藥物同時(shí)應(yīng)用[1]。

2.2.2 大環(huán)內(nèi)酯類藥物（推薦等級(jí)：A） 大環(huán)內(nèi)酯類藥物的有效成分為鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性抗菌素，可通過減少炎性細(xì)胞的生成、抑制炎性細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)、促使炎性細(xì)胞提前凋亡、減少下氣道黏液分泌量等有效減輕慢阻肺患者炎癥，進(jìn)而減輕患者氣道損傷、改善患者肺功能并提高患者生活質(zhì)量[64-65]。sEEMUNGAL等[66]研究結(jié)果顯示，紅霉素持續(xù)治療1年（250 mg/次，2次/d）可有效降低慢阻肺急性加重次數(shù)并縮短急性加重期持續(xù)時(shí)間。sUZUKI等[67]研究發(fā)現(xiàn)，使用紅霉素維持治療1年（200～400 mg/d）的慢阻肺患者感冒及慢阻肺急性加重次數(shù)明顯減少，住院率有所下降。2011年進(jìn)行的一項(xiàng)包含1 142例受試者的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，口服阿奇霉素（250 mg/次，1次/d，持續(xù)治療1年）可有效降低慢阻肺患者急性加重發(fā)生頻率，改善患者生活質(zhì)量[68]。目前，大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的最佳獲益人群及其不良反應(yīng)仍需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2.2.3 匹多莫德（推薦等級(jí)：C） 匹多莫德是一種人工合成的二肽類藥物，其作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，主要適用于機(jī)體免疫功能低下患者。研究表明，匹多莫德可調(diào)節(jié)慢阻肺急性加重期患者T淋巴細(xì)胞免疫功能并維持CD4+/CD8+細(xì)胞比值平衡，進(jìn)而使機(jī)體免疫細(xì)胞功能保持正?；蚪咏?、增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力[69]；BENETTI等[70]通過一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)證實(shí)口服匹多莫德片（800 mg/次，2次/d，持續(xù)治療30 d）可增強(qiáng)慢阻肺患者T細(xì)胞活性且耐受性好，但匹多莫德對慢阻肺患者的免疫調(diào)節(jié)治療效果仍需更多臨床研究證實(shí)。

推薦意見2：針對流感病毒、肺炎球菌感染等進(jìn)行疫苗接種可預(yù)防慢阻肺急性加重、降低患者死亡率。

2.3 疫苗

2.3.1 流感疫苗（推薦等級(jí)：A） 流感疫苗包括三/四價(jià)滅活流感疫苗（IIV3/4）和三價(jià)減毒活流感疫苗（LAIV3），其通過提前刺激、促使機(jī)體產(chǎn)生免疫記憶而保證機(jī)體再次受到病毒攻擊時(shí)迅速啟動(dòng)自我防御機(jī)制，但由于流感病毒存在不斷變異現(xiàn)象，因此流感疫苗也會(huì)以每年兩次的頻率不斷進(jìn)行革新。研究表明，流感疫苗可減輕重癥慢阻肺患者臨床癥狀并降低患者死亡率，且與安慰劑對照組相比，流感疫苗注射組患者中慢阻肺急性加重患者比例明顯下降，因此，滅活疫苗甚至減毒活疫苗均是被推薦的，且有證據(jù)支持其在老年慢阻肺患者中作用更加明顯[71]。多項(xiàng)人群研究表明，慢阻肺尤其是老年慢阻肺患者接種流感疫苗多年后缺血性心臟病患病風(fēng)險(xiǎn)較低，不良反應(yīng)輕微且短暫[72]。因此，建議慢阻肺患者接種流感疫苗。

2.3.2 肺炎球菌疫苗（推薦等級(jí)：A） 肺炎球菌疫苗包括肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗（PCV13）和肺炎球菌多糖疫苗（PPV23），其多糖抗原主要用于誘導(dǎo)特異性抗體并增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對肺炎球菌的調(diào)節(jié)作用、吞噬作用和殺傷作用；同時(shí)，其多糖抗原也可通過產(chǎn)生免疫記憶而誘導(dǎo)特異性T細(xì)胞和特異性B細(xì)胞的產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)作用。目前，PCV13和PPV23均被推薦用于＞65歲的慢阻肺患者，其中PPV23還被推薦用于合并明顯慢性心肺疾病的青年慢阻肺患者；有研究表明，慢阻肺患者接種PCV13疫苗2年內(nèi)呈現(xiàn)出至少與PPV23相同甚至是更強(qiáng)的免疫原性[73]?？傮w而言，接種肺炎球菌疫苗可減少慢阻肺患者急性加重的可能性，對于慢阻肺患者有益。

2.3.3 其他疫苗（推薦等級(jí)：A） 其他疫苗主要包括百白破疫苗和帶狀皰疹疫苗。百白破疫苗的成分包括白喉和破傷風(fēng)類毒素、殺死導(dǎo)致百日咳或百日咳抗原細(xì)菌的全細(xì)胞，對于白喉、百日咳和破傷風(fēng)具有持續(xù)性免疫作用。對于青春期未接種百白破疫苗的慢阻肺患者，需要補(bǔ)接種。帶狀皰疹疫苗可刺激機(jī)體產(chǎn)生高水平抗體及特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)，且其有效性可持續(xù)數(shù)年；鑒于慢阻肺患者機(jī)體抵抗力較低、接種帶狀皰疹疫苗有一定保護(hù)作用，因此建議≥50歲的慢阻肺患者接種帶狀皰疹疫苗[74]。

2.4 免疫制劑

2.4.1 胸腺肽制劑（推薦等級(jí)：C） 作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，胸腺肽制劑能促進(jìn)淋巴細(xì)胞生成、調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例、改善細(xì)胞免疫功能、提高機(jī)體免疫力，進(jìn)而增強(qiáng)患者抗呼吸道感染能力[75]。研究表明，抗生素聯(lián)合胸腺肽制劑對老年慢阻肺急性加重患者的療效優(yōu)于單純使用抗生素治療[76]；胸腺肽制劑聯(lián)合特布他林可有效減輕并發(fā)肺部感染的慢阻肺患者的炎性反應(yīng)及肺部感染，提高患者自身免疫力[77]，但胸腺肽制劑對慢阻肺患者的免疫調(diào)節(jié)治療效果仍需更多臨床研究證實(shí)。

推薦意見3：他汀類藥物及維生素D等具有免疫調(diào)節(jié)作用，對慢阻肺可能有一定的治療作用，但二者在慢阻肺中的應(yīng)用證據(jù)較少且存在一定不良反應(yīng)，仍需進(jìn)一步積累證據(jù)。

2.5 有待更多循證證據(jù)支持的免疫調(diào)節(jié)藥物

2.5.1 他汀類藥物（推薦等級(jí)：C） 他汀類藥物主要包括辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等，常用于治療高脂血癥，其不僅能強(qiáng)效地降低總膽固醇、低密度脂蛋白水平，而且能在一定程度上降低三酰甘油水平并升高高密度脂蛋白水平。近年研究發(fā)現(xiàn)，用于降脂治療的他汀類藥物在慢阻肺的治療中可能具有抗炎、改善肺功能、延緩病情惡化等作用[78]，但也有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可能只與合并心血管疾病的慢阻肺患者病情惡化風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[79]。鑒于他汀類藥物在慢阻肺患者治療中的應(yīng)用仍存在一定爭議，因此，他汀類藥物對慢阻肺的治療效果仍需進(jìn)一步探究。

2.5.2 維生素D（推薦等級(jí)：B） 維生素D對肺部炎性反應(yīng)具有抑制作用，可通過強(qiáng)烈影響炎性細(xì)胞功能而增強(qiáng)先天免疫防御功能[80]。研究表明，與健康人相比，慢阻肺患者血清25羥維生素D〔25（OH）D〕水平較低、血清促炎細(xì)胞因子水平較高，尤其是在GOLD分級(jí)Ⅳ級(jí)慢阻肺患者中[81]；在日常飲食中攝入維生素D可改善慢阻肺患者生活質(zhì)量[82]。GOLD 2022建議對所有因嚴(yán)重缺乏維生素D而住院的患者進(jìn)行評(píng)估和調(diào)查，確定其是否存在嚴(yán)重缺乏（＜10 μg/L 或 ＜25 nmol/L）并在需要時(shí)進(jìn)行補(bǔ)充[74]。

2.6 新型靶向抗炎治療藥物（推薦等級(jí)：C） 近期研發(fā)的新型靶向抗炎治療藥物主要分為抗非T2型炎性反應(yīng)制劑、抗T2型炎性反應(yīng)制劑和蛋白酶抑制劑（表2），但現(xiàn)階段尚缺乏此類藥物的獲益證據(jù)，因此急需嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)證實(shí)其臨床治療效果、安全性并評(píng)估何種表型的慢阻肺患者臨床獲益更佳。

表2 慢阻肺新型靶向抗炎治療藥物相關(guān)臨床試驗(yàn)匯總[83-96]Table 2 summary of clinical trials related to new targeted anti-inflammatory drugs for COPD

慢阻肺的免疫調(diào)節(jié)治療藥物推薦強(qiáng)度詳見表3。

表3 慢阻肺免疫調(diào)節(jié)治療藥物的推薦強(qiáng)度Table 3 Grades of recommendations for immunomodulatory drugs for COPD

推薦意見4：中醫(yī)藥復(fù)方及蟲草制劑或可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、提高免疫細(xì)胞活性改善慢阻肺穩(wěn)定期患者生活質(zhì)量，減少急性加重。

2.7 中醫(yī)藥免疫治療 中醫(yī)藥治療慢阻肺的方法包括內(nèi)治法、外治法和非藥物療法等，其中內(nèi)治法指口服中藥復(fù)方或中成藥，外治法包括針、灸、穴位貼敷等，非藥物療法主要指通過傳統(tǒng)功法、呼吸導(dǎo)引法鍛煉骨骼肌、呼吸肌群，進(jìn)而改善肺通氣量。已有循證證據(jù)證實(shí)玉屏風(fēng)散可有效改善慢阻肺穩(wěn)定期患者生活質(zhì)量、減少急性加重[97]；太極拳可有效改善慢阻肺患者股四頭肌肌力等[98]。此外，還有針對慢阻肺免疫調(diào)節(jié)的臨床與基礎(chǔ)研究報(bào)告[99-100]。

2.7.1 中藥復(fù)方 有系統(tǒng)綜述及Meta分析表明，中藥復(fù)方對慢阻肺有一定療效[101-102]。近年來，除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)中藥復(fù)方可通過調(diào)節(jié)免疫干預(yù)慢阻肺氣道炎性反應(yīng)、氣道重塑及黏液高分泌外，也有臨床研究顯示中藥復(fù)方對慢阻肺具有免疫調(diào)節(jié)作用，如自擬中藥復(fù)方、院內(nèi)制劑等可改善慢阻肺患者核因子 κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、toll樣受體4（TLR4）mRNA表達(dá)水平[103]，調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞、IL-17、Th1/Th2細(xì)胞比值、CD4+CD25+Fox3+Tregs[104-106]。另有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，蟲草制劑聯(lián)合常規(guī)西藥、中藥或非藥物療法可更好地改善慢阻肺穩(wěn)定期患者生活質(zhì)量并調(diào)節(jié)免疫相關(guān)指標(biāo)，如聯(lián)合使用蟲草制劑金水寶可調(diào)節(jié)CD4+細(xì)胞、CD4+/CD8+細(xì)胞比值、Th17細(xì)胞/Treg比值，改善 IgA、IgG、IgM 水平[107-116]。

2.7.2 針灸及外治法 一項(xiàng)納入8項(xiàng)臨床試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示，穴位貼敷可提高慢阻肺患者CD4+/CD8+細(xì)胞比值和CD8+細(xì)胞數(shù)量，減少急性加重次數(shù)[117]。另有研究表明，穴位貼敷聯(lián)合針灸治療能有效減輕慢阻肺穩(wěn)定期患者臨床癥狀，提高患者T淋巴細(xì)胞亞群CD3、CD4水平及體液免疫IgG水平[118]。

2.7.3 傳統(tǒng)功法 多項(xiàng)臨床研究表明，太極拳[98]、八段錦[119]、呼吸導(dǎo)引法、“六字訣”呼吸操[120-122]可提高慢阻肺穩(wěn)定期患者生活質(zhì)量，減少急性加重，但相關(guān)機(jī)制的深入研究較少。

2.7.4 未來研究方向 長期臨床實(shí)踐表明中藥復(fù)方內(nèi)服和/或外用、針灸、傳統(tǒng)功法等均可有效改善慢阻肺患者生活質(zhì)量，減少急性加重；多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)中藥復(fù)方、針灸可調(diào)節(jié)慢阻肺模型大鼠免疫功能，但尚缺乏規(guī)范的多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲臨床研究，亟待進(jìn)行大樣本規(guī)范化臨床研究以提供循證證據(jù)。

3 小結(jié)與展望

免疫調(diào)節(jié)劑種類繁多、作用各異，用以治療慢阻肺的臨床研究證據(jù)尚有待進(jìn)一步在真實(shí)世界中進(jìn)行驗(yàn)證。對于臨床醫(yī)師，選擇適當(dāng)免疫調(diào)節(jié)劑的關(guān)鍵在于對其免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的正確認(rèn)識(shí)。筆者在此也希望借本專家共識(shí)編寫契機(jī)進(jìn)一步提高對慢阻肺免疫發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)、發(fā)現(xiàn)新的免疫調(diào)節(jié)治療靶點(diǎn)，而隨著研究證據(jù)的不斷增加及臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，本專家共識(shí)將適時(shí)進(jìn)行更新。

《慢性阻塞性肺疾病免疫調(diào)節(jié)治療專家共識(shí)》撰寫組成員：

執(zhí)筆專家（按姓氏拼音順序）：陳亞紅（北京大學(xué)第三醫(yī)院），馮淬靈（北京大學(xué)人民醫(yī)院），王婧（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所），王煒（首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院），謝俊剛（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院），尹燕（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

指導(dǎo)專家（按姓氏拼音順序）：曹彬（中日友好醫(yī)院），陳榮昌（深圳市人民醫(yī)院 深圳市呼吸疾病研究所/廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 廣州呼吸健康研究院 國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心），陳燕（中南大學(xué)湘雅二院），陳志華（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院），康?。ㄖ袊t(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院），苗青（中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院），孫德?。▋?nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院），孫永昌（北京大學(xué)第三醫(yī)院），王瑋（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院），溫桂蘭（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院），熊維寧（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院），楊?。ㄖ腥沼押冕t(yī)院），姚婉貞（北京大學(xué)第三醫(yī)院），張靜（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院），張煒（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院）

項(xiàng)目秘書：孫麗娜（北京大學(xué)第三醫(yī)院）

本專家共識(shí)無利益沖突。