酒石酸美托洛爾聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉在擴(kuò)張型心肌病心力衰竭治療中的效果

楊再鑫

（北京懷柔醫(yī)院，北京 101400）

作為擴(kuò)張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）的常見(jiàn)合并癥，心力衰竭（heart failure，HF）的合并在增加DCM患者治療難度的同時(shí)，可增加患者病死風(fēng)險(xiǎn)［1］。目前，DCM合并HF治療方式主要包括心臟移植、心臟再同步治療、藥物治療等，其中藥物治療是主要方式，多以強(qiáng)心、利尿等常規(guī)藥物為主［2］。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉（angiotensin receptor-neprilysin inhibitors，ARNI）是心力衰竭主要治療藥物，作為一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，ARNI具有拮抗血管緊張素受體的作用［3］。同時(shí)，研究顯示，作為腦啡肽酶抑制劑，ARNI還能夠增加血液中利鈉肽，改善左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd）等心功能指標(biāo)，延緩心力衰竭進(jìn)展［4］。多靶點(diǎn)治療是目前HF治療的主要方向，可有效拓寬HF治療思路，減少藥物用量，在提升療效的同時(shí)保證安全性［5］。因此，仍需要探尋能夠與ARNI聯(lián)合應(yīng)用于DCM合并HF治療的藥物，提高治療效果。作為一種選擇性的β受體阻滯劑，酒石酸美托洛爾（metoprolol tartrate，MT）已被研究證實(shí)能夠改善慢性心力衰竭患者的臨床癥狀與心臟功能［6］。結(jié)合ARNI與MT的作用機(jī)制，推測(cè)二者或可從不同機(jī)制促進(jìn)DCM合并HF治療效果的改進(jìn)?；诖耍狙芯繉⒅攸c(diǎn)分析MT聯(lián)合ARNI在DCM合并HF治療中的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，隨機(jī)數(shù)字表法將2019年4月—2020年4月本院診治的96例DCM合并HF患者分為觀察組與對(duì)照組各48例，與患者或家屬簽署同意書(shū)。觀察組男29例，女19例；年齡46~78歲，平均年齡（63.24±6.63）歲；美國(guó)紐約心臟學(xué)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)［7］：Ⅱ級(jí)25例、Ⅲ級(jí)17例、Ⅳ級(jí)6例；美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)心力衰竭分期［8］：B期15例、C期19例、D期14例。對(duì)照組男31例，女17例；年齡51~76歲，平均年齡（62.75±5.74）歲；NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)28例、Ⅲ級(jí)15例、Ⅳ級(jí)5例；心力衰竭分期：B期14例、C期20例、D期14例。統(tǒng)計(jì)學(xué)比較兩組一般資料（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)擴(kuò)張型心肌病診斷和治療指南》［9］中DCM診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》［10］中HF診斷標(biāo)準(zhǔn)；③心力衰竭分期為B、C、D。排除標(biāo)準(zhǔn)：①由急性心肌梗死、心臟瓣膜病等其他原因造成的HF；②合并其他心臟疾??；③合并惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾?。虎芎喜?yán)重肝、腎功能異常；⑤對(duì)研究所用藥物過(guò)敏。

1.3 治療方法 對(duì)照組實(shí)施常規(guī)治療+ARNI，觀察組實(shí)施常規(guī)治療+MT聯(lián)合ARNI。常規(guī)治療包括硝酸酯類(lèi)藥、洋地黃強(qiáng)心劑、利尿劑等；MT：口服MT，起始劑量為12.5 mg/次，2次/d，逐漸增加劑量，最大劑量低于100 mg/次；ARNI：口服ARNI片，起始劑量25 mg/次，2次/d，逐漸增加劑量，最大劑量低于200 mg/次。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月，在服藥治療過(guò)程中，根據(jù)患者具體情況（包括血壓、心率等）對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 心功能相關(guān)指標(biāo) 治療前和治療6個(gè)月，采用心臟彩超（飛利浦，Affiniti30型）檢測(cè)兩組LVEDd、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.4.2 心肌損傷相關(guān)指標(biāo) 治療前、治療6個(gè)月，采集2 ml空腹靜脈血，使用上海酶聯(lián)生物提供的試劑盒檢測(cè)心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、N末端B型利鈉肽原（N-Terminal pro brainnatriuretic BNP，NT-pro BNP）。

1.4.3 主要不良心臟事件（major adverse cardiovascular events，MACE）治療6個(gè)月后隨訪6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)MACE發(fā)生率，包括惡性心律失常、HF、心源性死亡等，通過(guò)心電圖監(jiān)測(cè)心源性休克、惡性心律失常、心源性死亡、心臟驟停，通過(guò)超聲心動(dòng)圖結(jié)合心衰標(biāo)志物（NT-pro BNP）判定HF。

1.4.4 不良反應(yīng) 包括血管性水腫（組織疏松處皮損，質(zhì)地柔軟，色蒼白或淡紅）、高鉀血癥（血鉀濃度超過(guò)55 mmol/L）、低血壓（血壓計(jì)測(cè)量，血壓低于90/60 mmHg）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 24.0處理，計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，且呈正態(tài)分布，以±s表示，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后心功能比較 治療前，兩組LVEDd、LVESD和LVEF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月時(shí)，兩組LVEDd和LVESD均降低，且觀察組低于對(duì)照組，兩組LVEF均升高，且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后心功能比較（±s）

表1 兩組治療前后心功能比較（±s）

與治療前同組比較，*P＜0.05；與治療后對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別觀察組（n=48）對(duì)照組（n=48）LVEDd（mm）治療前 治療6個(gè)月 治療前57.36±6.36 46.09±5.72*△ 54.01±4.46 58.15±6.40 54.10±6.83* 53.10±5.08 LVESD（mm）治療6個(gè)月41.29±4.46*△45.87±4.29*LVEF（%）治療前 治療6個(gè)月35.32±3.61 47.26±4.40*△34.52±3.59 42.71±4.68*

2.2 兩組治療前后心肌損傷比較 治療前，兩組NT-Pro BNP和cTnI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月時(shí)，兩組NT-Pro BNP和cTnI均降低，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后心肌損傷比較（±s）

表2 兩組治療前后心肌損傷比較（±s）

與治療前同組比較，*P＜0.05；與治療后對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別觀察組（n=48）對(duì)照組（n=48）NT-Pro BNP（pg/ml）治療前 治療6個(gè)月 治療前121.83±18.21 89.41±12.98*△ 0.79±0.09 123.87±18.65 107.21±12.20* 0.77±0.09 cTnI（μg/L）治療6個(gè)月0.24±0.05*△0.33±0.07*

2.3 兩組MACE發(fā)生情況比較 治療后經(jīng)6個(gè)月隨訪，觀察組MACE發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)情況比較 兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例（%）

表3兩組MACE發(fā)生情況比較 例（%）

3 討論

作為DCM的主要并發(fā)癥之一，HF的合并可進(jìn)一步加重心功能損害和心肌損傷，增加了原有疾病的治療難度和病死風(fēng)險(xiǎn)［3］。目前，DCM合并HF主要通過(guò)利尿劑、強(qiáng)心藥等藥物治療減輕心肌損害，降低MACE發(fā)生，但治療效果仍有待提高［11］。

ARNI可選擇性抑制血管緊張素受體，減少醛固酮、腎素分泌，降低心律失常、心臟驟停等MACE的發(fā)生率［12］。MT可阻滯β受體，從而產(chǎn)生交感神經(jīng)抑制作用，已被研究證實(shí)能夠改善HF心肌重構(gòu)，緩解心力衰竭［13］。美國(guó)心力衰竭協(xié)會(huì)發(fā)表的指南［14］中，將MT和ARNI作為HF藥物治療的Ⅰ類(lèi)推薦。因此，推測(cè)可將上述兩種藥物聯(lián)合使用，以提高DCM合并HF患者的治療效果。但是，目前尚無(wú)研究分析兩者聯(lián)合用于DCM合并HF患者的價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月時(shí)，兩組LVEDd和LVESD均降低，且觀察組低于對(duì)照組，兩組LVEF均升高，且觀察組高于對(duì)照組。說(shuō)明MT聯(lián)合ARNI能提升DCM合并HF患者心功能。分析原因?yàn)椋篈RNI配方獨(dú)特，主要由沙庫(kù)巴曲和纈沙坦組成，具有雙重抑制腦啡肽酶和血管緊張素Ⅱ受體的作用［15］。同時(shí)，研究顯示，纈沙坦可抑制血管收縮，降低醛固酮水平，擴(kuò)張血管，穩(wěn)定血壓，緩解HF癥狀，最終促進(jìn)心功能恢復(fù)［16］。此外，沙庫(kù)巴曲能夠抑制腦啡肽酶，促進(jìn)利鈉肽增加和尿鈉的排泄，降解利鈉肽，減輕心臟負(fù)荷，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，從而改善心功能［17］。MT能通過(guò)發(fā)揮對(duì)β-受體的阻滯作用，降低交感神經(jīng)活性，減弱兒茶酚胺對(duì)心臟的毒性，改善心功能［18］；此外，MT還被證實(shí)可改善心肌能量代謝，能促進(jìn)脂肪酸氧化，加快心臟收縮功能的提升，從而促進(jìn)心功能的提升［19］。將MT與ARNI聯(lián)合用于DCM合并HF的治療中可進(jìn)一步提高心功能。

心肌損傷伴隨HF的發(fā)生發(fā)展，造成心肌結(jié)構(gòu)與功能的改變。NT-pro BNP和cTnI均為HF患者心肌損傷主要反映指標(biāo)，高水平的NT-pro BNP和cTnI提示心肌損傷嚴(yán)重［20］。本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月時(shí)，兩組NT-Pro BNP和cTnI均降低，且觀察組低于對(duì)照組，說(shuō)明MT聯(lián)合ARNI能減輕DCM合并HF患者心肌損傷。分析原因?yàn)椋篈RNI中的沙庫(kù)巴曲能降解NT-Pro BNP，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，減輕心肌損傷，從而減少cTnI釋放［21］。MT能通過(guò)發(fā)揮對(duì)交感神經(jīng)的活性阻滯作用，降低DCM合并HF患者心率，增加心肌氧供和降低心肌氧耗，從而減輕患者心肌損傷［22］。由此可見(jiàn)，MT聯(lián)合ARNI治療DCM合并HF能提升心功能，減輕心肌損傷，或可改善DCM合并HF預(yù)后，減少M(fèi)ACE的發(fā)生。但本研究結(jié)果顯示，兩組MACE比較無(wú)明顯差異，可能與研究樣本量有關(guān)，后續(xù)應(yīng)增加病例，進(jìn)一步分析MT聯(lián)合ARNI對(duì)DCM合并HF患者M(jìn)ACE發(fā)生情況的影響。最后，本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)比較無(wú)差異，說(shuō)明MT聯(lián)合ARNI治療DCM合并HF不增加不良反應(yīng)，安全性較高。

綜上所述，MT聯(lián)合ARNI治療DCM合并HF能提升心功能，減輕心肌損傷，減少M(fèi)ACE，且安全性較高。