以胸腔積液為首發(fā)癥狀的雙側(cè)卵巢惡性中胚葉混合瘤1例

陳秋英,郭蒙福,陳奇,解軍玉,王明偉,姚紅梅

卵巢惡性中胚葉混合瘤(malignant mixed Müllerian tumor,MMMT)又稱為卵巢惡性苗勒管混合瘤或卵巢癌肉瘤，是一種罕見的卵巢惡性腫瘤，僅占卵巢癌的1%～3%[1]。MMMT缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，且該病的報(bào)道有限，易造成漏診與誤診。本文報(bào)道1例以右側(cè)胸腔積液為首發(fā)癥狀并伴有CA125升高的異源性雙側(cè)卵巢MMMT(癌的成分為高級(jí)別漿液性乳頭狀囊腺癌，肉瘤成分以軟骨肉瘤為主)，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)一步探討卵巢 MMMT 的臨床表現(xiàn)、診斷、病理特征、治療及預(yù)后情況。

1 病例摘要

患者53歲，因“胸痛20余天”于2018年11月2日入住濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科?；颊?0余天前無明顯誘因出現(xiàn)呼氣末胸痛，呈陣發(fā)性刺痛。10月24日外院就診，胸部CT檢查示：右側(cè)胸腔積液，胸腔穿刺病理提示：(胸水)蠟塊腺癌，免疫組化不支持肺來源及惡性黑色素瘤。患者平素體健，2015年5月曾因“脈絡(luò)膜黑色素瘤”行“右眼球切除術(shù)”。由于原發(fā)灶不明，為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)入我院呼吸內(nèi)科，完善婦科彩超示:雙卵巢內(nèi)多發(fā)囊實(shí)性結(jié)節(jié)：右卵巢較大囊實(shí)性結(jié)節(jié)，大小約4.2 cm×3.3 cm×4.5 cm，囊性部分內(nèi)透聲可，實(shí)性部分內(nèi)回聲不均，可探及血流信號(hào)；左卵巢內(nèi)見多個(gè)囊性回聲，較大者約3.2 cm×3.1 cm×2.9 cm，界清，內(nèi)透聲可。胸腹CT提示：雙側(cè)附件區(qū)占位性病變(見圖1)，考慮惡性腫瘤性病變并多發(fā)腹膜轉(zhuǎn)移，左側(cè)腎上腺軟組織結(jié)節(jié)影，考慮轉(zhuǎn)移瘤，雙側(cè)胸腔見積液密度影，右側(cè)為著；CA125 490.1 U/mL；余各項(xiàng)檢查未見明顯異常。婦科會(huì)診示：惡性胸腔積液診斷明確，考慮卵巢來源并多發(fā)胸膜廣泛轉(zhuǎn)移，建議先行新輔助化療減少胸水及腫瘤負(fù)荷，后行手術(shù)治療。遂行TP方案(紫杉醇240 mg d1+順鉑60 mg d1+順鉑60 mg胸腔灌注d2)化療2個(gè)周期。復(fù)查胸腹CT：胸腹腔積液較前明顯減少，雙側(cè)附件區(qū)見囊實(shí)性軟組織密度影，較前增大，網(wǎng)膜、系膜及腹膜增厚明顯減輕；CA125等腫瘤標(biāo)志物正常。遂于2018年12月19日在全麻下行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)中見：右側(cè)卵巢見直徑約3.0 cm囊實(shí)性腫物，實(shí)性區(qū)灰白灰褐質(zhì)韌，大小1.5 cm×1.5 cm×1.0 cm，與腸管、盆壁及子宮后壁粘連致密；左側(cè)卵巢表面見粟粒樣病灶，大小4.5 cm×4.0 cm×2.5 cm，切開呈囊實(shí)性，實(shí)性區(qū)灰白灰褐質(zhì)韌，與左側(cè)盆壁、乙狀結(jié)腸致密粘連。術(shù)中快速病理示：(左卵巢)可見退變的異型腺體；(右卵巢)惡性腫瘤，術(shù)后石蠟病理示：雙側(cè)卵巢MMMT，部分為高級(jí)別漿液性乳頭狀囊腺癌；淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移。鏡下示：間質(zhì)為中胚葉成分組成，軟骨、骨樣組織及黏液組織混雜而成，可見上皮成分；部分呈實(shí)性巢片狀分布，細(xì)胞圓形或橢圓形(見圖2 A，彩插2),細(xì)胞稀疏區(qū)間質(zhì)疏松、黏液變性，局部可見軟骨肉瘤(見圖2 B，彩插2)；免疫組化：CA125、MC、CR、CK、Vim、CK5/6、CK7(-)，WT-1(少許+)(見圖3A，彩插2)，P53(+，70%～80%)(見圖3B，彩插2)，Ki-67(+，5%～8%)。術(shù)后繼續(xù)TP方案化療5個(gè)療程，復(fù)查腫瘤標(biāo)記物CA125恢復(fù)正常，胸腹CT未見腫瘤進(jìn)展改變，后未規(guī)律復(fù)查。2020年8月21日來院復(fù)查，腹部CT示：肝臟、肺臟出現(xiàn)新發(fā)病灶，腹腔積液，提示病情進(jìn)展；頸部、鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)彩超檢查示：左側(cè)頸根部及鎖骨上區(qū)多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)，考慮異常腫大淋巴結(jié)；CA125 285.6 U/mL。綜合患者病史及輔助檢查，考慮卵巢MMMT術(shù)后化療后復(fù)發(fā)，給予TP方案(紫杉醇300 mg d1+順鉑60 mg d1-2)方案化療，第5周期TP化療過程中患者出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)，遂第6周期給予單藥紫杉醇300 mg d1化療，復(fù)查腫瘤標(biāo)志物水平均在正常范圍內(nèi)(見圖4，彩插2)。末次化療后患者于2021年5月口服“尼拉帕利”靶向治療兩個(gè)月。追蹤至患者術(shù)后3年，現(xiàn)患者一般狀態(tài)尚可，持續(xù)隨訪中。

圖1 術(shù)前CT示雙側(cè)附件區(qū)見囊實(shí)性軟組織密度影，邊緣欠清，實(shí)性成分呈不均勻強(qiáng)化

2 討論

卵巢MMMT是一種高度惡性的女性生殖系統(tǒng)腫瘤，多見于絕經(jīng)后女性，由于缺乏特異性臨床表現(xiàn)，早期診斷往往較為困難，且病情發(fā)展迅速，易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。患者常因腹痛、腹脹就診，婦科檢查可觸及雙附件增厚、盆腔包塊、腹部壓痛等體征。超聲是較為安全、有效、經(jīng)濟(jì)的輔助檢查手段，常作為首選。CT檢查對(duì)于腫瘤定位及確定是否存在轉(zhuǎn)移等方面具有重要意義。另外CA125對(duì)該病的診斷亦有重要參考作用，有研究報(bào)道12例MMMT患者中有10例患者出現(xiàn)CA125不同程度的升高[2]，Menon S等[3]研究發(fā)現(xiàn)12 例MMMT中有9例術(shù)前CA125升高。本例患者以胸痛并伴有胸腔積液為首發(fā)癥狀就診于呼吸內(nèi)科，胸水細(xì)胞學(xué)檢查提示惡性上皮成分，但免疫組化不支持肺部來源；進(jìn)一步完善婦科彩超提示:雙卵巢內(nèi)多發(fā)囊實(shí)性結(jié)節(jié)，實(shí)性部分內(nèi)回聲不均，可探及血流信號(hào)；胸腹部CT檢查所見：雙側(cè)附件區(qū)見囊實(shí)性軟組織密度影，邊緣欠清，實(shí)性成分呈不均勻強(qiáng)化；CA125:490.1 U/mL。綜上，考慮惡性病變?yōu)槁殉瞾碓?，最終術(shù)后病理確診為雙側(cè)卵巢MMMT。以胸腔積液為首發(fā)癥狀的MMMT在臨床上較為罕見，提示我們當(dāng)惡性胸腔積液病因不明時(shí)，需積極尋找其來源，以避免誤診或漏診。

從組織學(xué)上定義，MMMT既含有來源于上皮組織的癌性成分，也含有來源于結(jié)締組織的肉瘤成分，這是卵巢MMMT與上皮性卵巢腫瘤的不同之處。由于各種成分在MMMT的發(fā)生發(fā)展中作用程度存在差異，因此僅通過細(xì)針穿刺病理檢查難以得出準(zhǔn)確診斷[4]。MMMT根據(jù)間質(zhì)成分可以分為同源和異源兩種亞型，同源亞型含有分化為卵巢生理原發(fā)組織的肉瘤成分，包括纖維肉瘤、平滑肌肉瘤及子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤等；異源亞型含有惡性骨樣細(xì)胞、軟骨樣細(xì)胞及橫紋肌樣細(xì)胞等，這些細(xì)胞與卵巢生理原發(fā)組織無關(guān)，特殊的免疫組織化學(xué)染色有助于確認(rèn)上述亞型[5]。Boussios S等[6]的研究發(fā)現(xiàn)MMMT會(huì)以較高的比例過量表達(dá)p53，而其表達(dá)通常表現(xiàn)為上皮和間質(zhì)成分之間的一致性；也有研究報(bào)道通過基因測(cè)序分析了68例子宮和卵巢癌肉瘤的突變情況，發(fā)現(xiàn)癌和肉瘤成分來源于具有典型癌基因突變的共同前體，兩者均支持單克隆性起源，即癌和肉瘤成分起源于共同的多能干細(xì)胞，而不是兩個(gè)不同來源的惡性細(xì)胞群[7]。Gotoh O等[8]在子宮和卵巢癌肉瘤樣本的基因測(cè)序和DNA甲基組及轉(zhuǎn)錄組研究分析中觀察到四種類似于子宮內(nèi)膜癌的分子亞型，分別是POLE(超突變)型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(高突變)型、高拷貝數(shù)型和低拷貝數(shù)型，這些分子亞型與MMMT的臨床病理特征相關(guān)，在一定程度上可為MMMT治療提供更多選擇。此外，肉瘤分化與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)相關(guān)基因表達(dá)和DNA甲基化有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)支持了MMMT單克隆起源與轉(zhuǎn)化理論假說，但不支持碰撞理論學(xué)說，為了解MMMT的發(fā)病機(jī)制提供了線索。

2021 NCCN指南指出：MMMT預(yù)后較差，不適合保留生育功能。全面手術(shù)分期后所有MMMT患者術(shù)后必須接受輔助化療?；熓走x紫杉醇/卡鉑靜脈，或者其他卵巢上皮性癌化療方案。治療后的監(jiān)測(cè)和隨訪與卵巢上皮性癌相同[9]。本例患者確診時(shí)已處于腫瘤晚期，為了達(dá)到最佳的手術(shù)效果，減少惡性胸腔積液及腫瘤負(fù)荷，術(shù)前先行TP新輔助化療，2周后其臨床癥狀及腫瘤標(biāo)記物明顯改善后行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)中盡可能切除所有原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，使盆腹腔內(nèi)無肉眼殘存腫物，術(shù)后繼續(xù)輔以化療以及靶向藥物維持治療。有研究認(rèn)為可通過追蹤MMMT相關(guān)分子生物標(biāo)記物進(jìn)行靶向治療來改善患者預(yù)后，Boussios S等[6]發(fā)現(xiàn)C-kit、HER-2/neu在MMMT中過表達(dá)，因此伊馬替尼與酪氨酸激酶抑制劑(TKI)藥物可能分別對(duì)C-kit和HER-2/neu過表達(dá)提供靶向治療機(jī)會(huì)；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)COX-2似乎存在過度表達(dá)，COX-2抑制劑有可能為MMMT靶向治療提供新的思路[10]。近年來靶向藥物研究治療有助于確定該腫瘤中 DNA 修復(fù)缺陷的臨床相關(guān)性，例如，具有同源重組修復(fù)缺陷(HRD) 的腫瘤對(duì) PARP 抑制劑表現(xiàn)出高度敏感性，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)具有高突變表型的腫瘤更有效，例如 DNA錯(cuò)配修復(fù)(MMR)缺失突變導(dǎo)致的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的腫瘤對(duì)PD-1抑制劑表現(xiàn)出較高的敏感性。因此，通過對(duì)基因檢測(cè)及分子信號(hào)通路的研究為靶向治療提供了基礎(chǔ)，認(rèn)識(shí)該腫瘤的亞型，并有助于確定該腫瘤患者最有效的輔助化療方案。

MMMT的復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，5年生存率僅26.63%[11-12]，預(yù)后較差，與多個(gè)因素有關(guān)。Del Carmen MG等[13]報(bào)道了異源亞型與同源亞型MMMT患者相比，其無瘤生存期及總生存期較短。Del N?yh? V等[14]研究報(bào)道卵巢和子宮癌肉瘤中有 VEGF和VEGFR-3表達(dá)的患者，其腫瘤進(jìn)展較快，生存期較短。盡管一些臨床病理評(píng)估已經(jīng)確定了子宮或MMMT的多個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素，但這種疾病侵襲性的分子基礎(chǔ)仍然不夠明朗。臨床需要探究分子靶點(diǎn)以及用于預(yù)后和患者分層的生物標(biāo)記物。CA125是較早用于監(jiān)測(cè)MMMT的腫瘤標(biāo)志物，化療后血CA125的下降率越高，在一定程度上反映腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性更強(qiáng)，患者的預(yù)后更佳。本例患者首次入院(2018年11月2日)CA125:490.1 U/mL，經(jīng)過術(shù)前2個(gè)周期TP方案化療、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和術(shù)后5個(gè)周期TP方案化療后，CA125逐漸降至正常水平；2020年8月21日于我院復(fù)查，CA125:285.6 U/mL，給予6個(gè)療程化療，CA125再次降至正常，這精確反映該腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性。該患者雖屬于Ⅳ期MMMT，但通過積極干預(yù)治療仍可獲得較好預(yù)后，該患者術(shù)后隨訪3年，現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物均在正常范圍內(nèi)，仍持續(xù)隨訪中。

綜上所述，MMMT是一種罕見的卵巢惡性腫瘤，而以胸腔積液為首發(fā)癥狀的MMMT臨床更是極為少見，其臨床癥狀往往不典型，且預(yù)后較差。對(duì)于中老年女性、以胸腔積液為首發(fā)癥狀伴 CA125 升高者，應(yīng)高度警惕該病的可能性。本例患者術(shù)前根據(jù)婦科超聲、CA125升高及 CT 檢查結(jié)果等高度懷疑惡性胸腔積液來源于卵巢，并最終依據(jù)術(shù)后病理結(jié)果以及相關(guān)免疫組織化學(xué)染色確定MMMT。通過對(duì)該病例分析與報(bào)道，以期幫助同道進(jìn)一步深入了解MMMT的診斷和治療，提高鑒別及診斷能力，改善患者預(yù)后。