細(xì)胞焦亡在婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

廖文欣，李洋,申復(fù)進(jìn)

婦科惡性腫瘤是婦女癌癥相關(guān)死亡的重要原因，嚴(yán)重威脅著全球女性健康[1]。雖然在婦科惡性腫瘤治療領(lǐng)域不斷有新的治療策略應(yīng)用于臨床，但主要仍是以手術(shù)聯(lián)合放化療為主的綜合治療，免疫治療及靶向治療效果雖然較好，但獲益人群相對(duì)有限。因此探索不同細(xì)胞死亡途徑，靶向抑制腫瘤細(xì)胞是治療惡性腫瘤的研究方向[2]。大量研究表明，細(xì)胞焦亡在肺癌[3]、乳腺癌[4]、肝癌[5]等惡性腫瘤的發(fā)展或轉(zhuǎn)歸中具有重要作用，而在婦科惡性腫瘤中，細(xì)胞焦亡參與腫瘤的進(jìn)展或治療也被越來(lái)越多的研究證實(shí)，這些發(fā)現(xiàn)為治療婦科惡性腫瘤提供了新思路。

1 細(xì)胞焦亡概述

細(xì)胞焦亡現(xiàn)象在1992年首次被觀察到，直到2001年才確定用“焦亡”來(lái)描述這一促炎性程序性細(xì)胞死亡[6]。細(xì)胞焦亡是由gasdermis家族蛋白(GSDMs)介導(dǎo)的細(xì)胞程序性死亡，當(dāng)機(jī)體受到侵入性病原體、化療藥物、毒素等攻擊時(shí)，GSDMs被caspase家族的蛋白水解酶裂解激活，釋放出一個(gè)N末端片段，該片段可以在膜中組裝以形成GSDM孔，該孔破壞了細(xì)胞膜的完整性，使細(xì)胞內(nèi)炎癥介質(zhì)IL-1β和IL-18等內(nèi)容物流出，觸發(fā)炎性反應(yīng)[7-8]。此時(shí)細(xì)胞形態(tài)也迅速發(fā)生明顯的變化，焦亡細(xì)胞膜形成大的氣球狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核基本保持完整，焦亡的細(xì)胞由于質(zhì)膜滲漏而導(dǎo)致細(xì)胞變平，然而隨著水分子通過(guò)孔隙進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞腫脹、滲透裂解[8-9]。

2 細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制

2.1 細(xì)胞焦亡相關(guān)分子

細(xì)胞焦亡過(guò)程中，GSDMs是成孔的關(guān)鍵性物質(zhì)，GSDMs在正常細(xì)胞中調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化[10]，其有6個(gè)同源基因編碼的蛋白家族：GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME(DFNA5)和DFNB59(Pejvakin,PJVK)[7]。除Pejvakin外，GSDMs蛋白均由N端成孔域(pore-forming domain,PFD)和C端阻遏域(repressor domain,RD)兩個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，二者由可變接頭分隔。正常情況下，C端RD可以與N端PFD結(jié)合抑制N端PFD的成孔活性[8,11]。Caspase是半胱天冬酶家族相關(guān)的蛋白水解酶，包括caspase-1/2/3/4/5/6/7/8/9/10/11/12/14家族成員，其參與腫瘤發(fā)生、炎癥反應(yīng)、自身免疫等過(guò)程[12]，caspase-1介導(dǎo)細(xì)胞焦亡的經(jīng)典途徑，而最近的研究表明，caspase-3/4/5/6/8/9/11蛋白也會(huì)引起不同途徑的細(xì)胞焦亡[8]。此外，在經(jīng)典的細(xì)胞焦亡途徑還有炎癥小體參與，炎癥小體是多蛋白復(fù)合物，包括NLRP1、NLRP3、NLRC4、AIM2、pyrin，它們的模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors,PRRs)可以識(shí)別病原體相關(guān)分子模式、危險(xiǎn)相關(guān)分子模式使PRRs被激活，導(dǎo)致炎癥和細(xì)胞焦亡[13-14]。

2.2 經(jīng)典的細(xì)胞焦亡途徑

經(jīng)典的細(xì)胞焦亡途徑主要由炎癥體復(fù)合物誘導(dǎo)，當(dāng)機(jī)體受到損傷時(shí)，炎性小體可以感知致病信號(hào)的刺激，激活的PRRs結(jié)合適配器凋亡相關(guān)點(diǎn)樣蛋白(ASC)和pro-caspase-1形成炎癥體復(fù)合物，炎癥體復(fù)合體激活caspase-1使其切割GSDMD，使GSDMD的N端PFD釋放，在膜中寡聚形成孔觸發(fā)細(xì)胞焦亡。同時(shí)，激活的caspase-1切割并激活pro-IL-18和pro-IL-1β，最終出現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)腫脹、膜破裂和炎癥因子IL-18和IL-1β釋放到細(xì)胞外環(huán)境等特征性形態(tài)變化，直接放大全身免疫反應(yīng)[13-15]。

2.3 非經(jīng)典的細(xì)胞焦亡途徑

在非經(jīng)典的細(xì)胞焦亡途徑中，人caspase-4/5和小鼠caspase-11可以通過(guò)直接與細(xì)胞內(nèi)脂多糖(LPS)結(jié)合而被激活，使GSDMD釋放N端PFD觸發(fā)細(xì)胞焦亡，caspase-4/5/11不能切割pro-IL-1β和pro-IL-18，但是它們可以通過(guò)NLRP3/caspase-1通路介導(dǎo)IL-1β和IL-18的成熟和分泌[7,13,15]。

2.4 其他細(xì)胞焦亡途徑

除上述經(jīng)典和非經(jīng)典的細(xì)胞焦亡途徑外，還存在其它Gasdermins蛋白激活途徑?；熕幬镎T導(dǎo)后，caspase-3可以切割GSDME誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡[16]。Caspase-8也可特異性裂解GSDMC，在細(xì)胞膜上成孔誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡[17]。還有研究報(bào)道，存在不依賴于caspase激活的顆粒酶介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡途徑[8]。

3 細(xì)胞焦亡參與腫瘤的發(fā)生

隨著對(duì)細(xì)胞焦亡的深入研究，在不同的腫瘤類(lèi)型當(dāng)中，細(xì)胞焦亡促進(jìn)或者抑制腫瘤的增殖、侵襲或轉(zhuǎn)移。在食管鱗狀細(xì)胞癌中，光動(dòng)力療法可通過(guò)抑制丙酮酸激酶M2活性，使caspase-8和caspase-3激活，二者裂解釋放GSDME的N端PFD，觸發(fā)食管鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞焦亡，為光動(dòng)力療法在食管鱗狀細(xì)胞癌治療中的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)[18]。在肝細(xì)胞癌中，長(zhǎng)鏈非編碼RNA SNHG7通過(guò)抑制miR-34a而增強(qiáng)SIRT1在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)，SIRT1抑制NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)的caspase-1裂解和IL-1β釋放，從而抑制肝癌細(xì)胞的細(xì)胞焦亡，因此SNHG7可能通過(guò)抑制肝癌中的焦亡而發(fā)揮致癌作用[5]。在炎癥性腸病中，GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡觸發(fā)持續(xù)性慢性炎癥，使細(xì)胞內(nèi)釋放HMGB1增加促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)展，抑制GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡可能是未來(lái)治療結(jié)直腸癌的新策略[19]?；诩?xì)胞焦亡在惡性腫瘤中的上述研究，在婦科惡性腫瘤中，我們也應(yīng)越來(lái)越重視細(xì)胞焦亡的重要作用，積極探索婦科腫瘤治療的焦亡作用新靶點(diǎn)。

4 細(xì)胞焦亡與婦科惡性腫瘤

4.1 卵巢癌與細(xì)胞焦亡

我國(guó)2020年卵巢癌新增病例約55 000例，死亡約38 000例，致死率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤首位，卵巢癌具有早期不易發(fā)現(xiàn)、復(fù)發(fā)率高、5年存活率低的特點(diǎn)[20-21]。因此細(xì)胞焦亡介導(dǎo)的腫瘤機(jī)制及靶向治療思路，是我們不容忽視的一個(gè)熱點(diǎn)，這對(duì)于卵巢癌的治療具有重要意義。

4.1.1 lncRNA參與卵巢癌的細(xì)胞焦亡 長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)調(diào)控多種癌癥的增殖過(guò)程。最近研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA HOTTIP是卵巢癌的不良預(yù)后標(biāo)志物，其表達(dá)水平升高與卵巢癌患者的FIGO分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[22]。Tan C等[23]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HOTTIP在卵巢癌組織和細(xì)胞系中高表達(dá)，沉默HOTTIP顯著增加了IL-18、IL-1β、NLRP1和caspase-1的表達(dá)水平，這表明HOTTIP在體外可能抑制細(xì)胞焦亡促進(jìn)細(xì)胞增殖。他們進(jìn)一步研究證實(shí)，HOTTIP通過(guò)負(fù)調(diào)節(jié)miR-148a-3p，靶向促進(jìn)AKT2表達(dá)，進(jìn)而抑制ASK1/JNK(ASK1/JNK是與細(xì)胞焦亡相關(guān)的信號(hào)通路)信號(hào)傳導(dǎo)，使NLRP1炎癥體復(fù)合物形成受阻，細(xì)胞焦亡介導(dǎo)的腫瘤抑制途徑受抑制，因此lncRNA HOTTIP通過(guò)抑制細(xì)胞焦亡途徑促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖[23]。Li J等[24]也通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，lncRNA GAS5在卵巢癌組織中顯著低表達(dá)，在正常組織中l(wèi)ncRNA GAS5高表達(dá)時(shí)誘導(dǎo)了ASC、caspase-1和IL-1β的時(shí)間依賴性激活，使炎癥體復(fù)合物形成,激活細(xì)胞焦亡，抑制腫瘤的發(fā)生，因此當(dāng)lncRNA GAS5表達(dá)降低時(shí)可能通過(guò)抑制細(xì)胞焦亡促進(jìn)腫瘤增殖過(guò)程。由此可知，在上述卵巢癌細(xì)胞焦亡的經(jīng)典途徑中，lncRNA HOTTIP高表達(dá)抑制細(xì)胞焦亡促進(jìn)腫瘤發(fā)生，lncRNA GAS5高表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞焦亡抑制腫瘤發(fā)生，lncRNA介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在癌癥發(fā)生過(guò)程中是把雙刃劍，作為有希望診斷和治療卵巢癌的潛在靶點(diǎn)，準(zhǔn)確檢測(cè)和正確調(diào)控卵巢癌中l(wèi)ncRNA的表達(dá)量是利用細(xì)胞焦亡治療卵巢癌的關(guān)鍵，這為卵巢癌治療提供了新思路。

4.1.2 藥物成分參與卵巢癌細(xì)胞焦亡 研究表明，多種藥物如二甲雙胍[25]，化療藥物順鉑和紫杉醇[26]，靶向藥物PD-1[25]等參與腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞焦亡。在卵巢癌中，Liang J等[27]研究發(fā)現(xiàn)，蛇床子素可以抑制卵巢癌細(xì)胞增殖，用蛇床子素處理A2780和OVCAR3兩個(gè)卵巢癌細(xì)胞系，C-GSDME(帶有C端的GSDME)在這兩個(gè)細(xì)胞系中均增加，表明蛇床子素可以觸發(fā)卵巢癌細(xì)胞中GSDME依賴性細(xì)胞焦亡，從而抑制腫瘤增殖。Zhang R等[28]發(fā)現(xiàn)，川陳皮素具有抗卵巢癌活性，川陳皮素通過(guò)降低線粒體膜電位，誘導(dǎo)活性氧生成，從而引起GSDMD/GSDME介導(dǎo)的卵巢癌細(xì)胞的焦亡，同時(shí)川陳皮素也可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬使人卵巢癌細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞焦亡，從而發(fā)揮抗癌作用。卵巢癌化療耐藥是患者重要死亡原因，Qiao L等[29]發(fā)現(xiàn)α-NETA作為一種潛在的新型抗腫瘤劑，可以誘導(dǎo)GSDMD/caspase-4介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡抑制卵巢癌上皮細(xì)胞增殖，小鼠體內(nèi)給與α-NETA也明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，因此以誘導(dǎo)焦亡為基礎(chǔ)的α-NETA藥物可能是未來(lái)卵巢癌化療耐藥患者替代治療的新選擇。然而，Beesetti SL等[30]也證實(shí)了穿心蓮內(nèi)酯作為天然抗癌藥物成分，并未通過(guò)誘導(dǎo)caspase-1介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡發(fā)揮抗卵巢癌作用。綜合上述研究表明，藥物成分可以誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞焦亡，同時(shí)細(xì)胞焦亡與自噬等其他程序性死亡也密切相關(guān)，未來(lái)研究可從其他程序性死亡路徑入手探索焦亡新機(jī)制，也可以化療耐藥、靶向藥物等為切入點(diǎn)，為老藥新用、新藥開(kāi)發(fā)提供新的臨床思路，進(jìn)一步探索腫瘤治療新策略。

4.1.3 生物信息學(xué)分析與卵巢癌細(xì)胞焦亡 生物信息學(xué)分析是腫瘤數(shù)據(jù)挖掘的另一熱點(diǎn)方向。Berkel C等[31]利用生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在漿液性卵巢癌中，GSDMD和GSDMC高表達(dá)，GSDME和PJVK低表達(dá)，GSDMA表達(dá)水平?jīng)]有明顯變化。在上皮性卵巢癌中，GSDMB和GSDMD的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即在黏液性組織型中GSDMB高表達(dá)，在透明細(xì)胞和漿液性組織型中GSDMD高表達(dá)。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)在TP53突變的漿液性卵巢癌患者中，GSDMD和GSDMC高表達(dá)降低了患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，導(dǎo)致該組織類(lèi)型的患者死亡率升高。最近一項(xiàng)生物信息學(xué)分析表明，AIM2、PJVK、CASP3、CASP6、PLCG1、ELANE和GSDMA是卵巢癌焦亡相關(guān)的關(guān)鍵差異基因，上述基因在卵巢癌中具有不同的預(yù)后價(jià)值和免疫作用，可作為卵巢癌的生物標(biāo)志物[32]。生物信息學(xué)分析有助于我們更好地了解不同類(lèi)型的卵巢癌發(fā)生和進(jìn)展中有哪些GSDMs參與細(xì)胞焦亡，這可能對(duì)卵巢癌的早期檢測(cè)、準(zhǔn)確靶向GSDMs進(jìn)行治療及疾病隨訪很有價(jià)值。同時(shí)利用生物信息學(xué)分析挖掘焦亡靶基因、預(yù)測(cè)焦亡相關(guān)調(diào)控分子、聚焦焦亡信號(hào)通路，從這些角度出發(fā)都可以探尋出卵巢癌焦亡新機(jī)制，對(duì)癌癥治療新方法的挖掘具有重要啟發(fā)作用。

因此，從上面的研究中我們可以得知，細(xì)胞焦亡參與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展被越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)，細(xì)胞焦亡在卵巢癌細(xì)胞增殖、預(yù)測(cè)癌癥進(jìn)展以及疾病隨訪方面都具有重要價(jià)值，靶向細(xì)胞焦亡可能是未來(lái)卵巢癌治療的一個(gè)新的治療方向。

4.2 宮頸癌與細(xì)胞焦亡

宮頸癌是全球女性第四大惡性腫瘤，居女性婦科惡性腫瘤首位，嚴(yán)重威脅著女性健康[33]。目前晚期轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性宮頸癌診治效果較差，我們需要探尋一條宮頸癌治療新路徑。細(xì)胞焦亡參與癌癥的發(fā)生發(fā)展已十分明確，探索細(xì)胞焦亡參與宮頸癌的發(fā)病機(jī)制，將是我們未來(lái)研究新方向。

4.2.1 細(xì)胞焦亡參與宮頸癌的發(fā)病機(jī)制 在卵巢癌細(xì)胞焦亡中，細(xì)胞焦亡的經(jīng)典途徑上文已闡述。在宮頸癌中，細(xì)胞焦亡的非經(jīng)典途徑被You L等[34-35]報(bào)道，HMGB1是一種DNA結(jié)合的核蛋白，與配體RAGE結(jié)合可以觸發(fā)炎癥反應(yīng)。他們用LPS誘導(dǎo)宮頸上皮細(xì)胞后，HMGB1、RAGE和Ki-67表達(dá)增加，說(shuō)明細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和增殖能力增強(qiáng)。同時(shí)LPS誘導(dǎo)后焦亡相關(guān)蛋白NLRP3、caspase-4和GSDMD的表達(dá)也增加，說(shuō)明LPS刺激了宮頸上皮細(xì)胞炎癥性細(xì)胞焦亡。而使用RAGE抑制劑后則表現(xiàn)出相反的趨勢(shì)。因此抑制HMGB1/RAGE軸可以減輕LPS誘導(dǎo)的炎癥和細(xì)胞焦亡，使宮頸上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化受到限制。人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染誘發(fā)慢性炎癥促進(jìn)宮頸癌的發(fā)生[36]。Song Y等[37]發(fā)現(xiàn)HPV癌蛋白E7免疫逃逸新機(jī)制，它通過(guò)抑制宮頸癌細(xì)胞中caspase-1的激活和GSDMD的切割，使IL-18和IL-1β產(chǎn)生減少，腫瘤細(xì)胞焦亡受抑制從而促進(jìn)癌癥發(fā)生。因此找到HPV誘導(dǎo)的宮頸癌細(xì)胞焦亡機(jī)制，阻斷HPV誘導(dǎo)的慢性炎癥性焦亡，可能是治療HPV感染宮頸癌的新策略。

4.2.2 藥物成分參與宮頸癌細(xì)胞焦亡 在宮頸癌中，也有研究證實(shí)藥物成分參與宮頸癌的細(xì)胞焦亡。Tong W等[38]用丹參酮IIA處理HeLa細(xì)胞后，隨著丹參酮IIA的濃度增加，焦亡細(xì)胞的百分比增加，且GSDMD、IL-18和IL-1β的表達(dá)也相應(yīng)增加，說(shuō)明丹參酮IIA以劑量依賴形式激活HeLa細(xì)胞焦亡。將抗miR-145質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到HeLa細(xì)胞中后，抗miR-145質(zhì)粒顯著逆轉(zhuǎn)了丹參酮IIA誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡水平。因此，丹參酮IIA可能通過(guò)調(diào)節(jié)miR-145/GSDMD信號(hào)通路來(lái)抑制HeLa細(xì)胞的細(xì)胞增殖，促進(jìn)HeLa細(xì)胞的焦亡，成為治療宮頸癌的候選藥物。Chen J等[39]用化療藥物洛鉑處理宮頸癌細(xì)胞系后，發(fā)現(xiàn)caspase-3激活、GSDME裂解，細(xì)胞焦亡率增加，揭示了洛鉑誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞死亡的焦亡新機(jī)制。

4.2.3 宮頸癌細(xì)胞焦亡新靶點(diǎn) 宮頸癌焦亡研究中，不斷有新的預(yù)測(cè)靶點(diǎn)出現(xiàn)。SIRT1是一種NAD+依賴性酶，可以調(diào)控細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移[40]。So D等[41]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1在HPV感染的宮頸癌中高表達(dá)，宮頸癌細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)必須依賴SIRT的表達(dá)，其可能機(jī)制是SIRT1通過(guò)破壞RelB mRNA來(lái)抑制NF-κB介導(dǎo)的AIM2表達(dá)，使HPV感染的宮頸癌細(xì)胞中不發(fā)生炎癥小體AIM2介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。當(dāng)SIRT1低表達(dá)時(shí)，宮頸癌細(xì)胞由于炎癥體AIM2誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡而大量死亡。因此，敲低SIRT1促進(jìn)細(xì)胞焦亡從而抑制腫瘤增殖是治療宮頸癌的潛在靶點(diǎn)。研究表明，二甲雙胍激活A(yù)MPK/SIRT1/NF-κB通路驅(qū)動(dòng)caspase3/GSDME介導(dǎo)的癌細(xì)胞焦亡[42]。若我們繼續(xù)探索SIRT1上下游分子機(jī)制，開(kāi)發(fā)相關(guān)靶向藥物，這可能在傳統(tǒng)手術(shù)和放化療治療晚期復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性宮頸癌宮頸癌效果不佳時(shí)，成為治療宮頸癌的一個(gè)新方向。同樣，利用生物信息學(xué)分析，Zhou C等[43]從癌癥基因圖譜(The Cancer Gene Atlas，TCGA)篩選出GPX4、GSDME、GZMA、GZMB、IL1B、NOD1、PRKACA、TNF 8個(gè)有預(yù)后價(jià)值的宮頸癌焦亡相關(guān)基因，這些基因所構(gòu)建的預(yù)后模型能很好地預(yù)測(cè)患者的生存狀況和生存率，并且這些基因影響著腫瘤免疫微環(huán)境，免疫評(píng)分越高患者預(yù)后越好。

以上研究從焦亡機(jī)制、藥物成分、分子信號(hào)通路靶點(diǎn)以及生物信息學(xué)分析入手，從不同角度反映了細(xì)胞焦亡途徑參與宮頸癌的增殖過(guò)程。若能探索出宮頸癌細(xì)胞焦亡新路徑并將其應(yīng)用于臨床，有可能提高宮頸癌患者的治療效果和生存率。

4.3 子宮內(nèi)膜癌與細(xì)胞焦亡

子宮內(nèi)膜癌也是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，居女性生殖道惡性腫瘤第二位[20]。大量研究表明，氫治療作為一種新型抗腫瘤劑在多種癌癥中發(fā)揮抗癌作用[44]。Yang Y等[45]研究證實(shí)，子宮內(nèi)膜癌組織中高表達(dá)NLRP3、caspase-1、GSDMD等焦亡相關(guān)蛋白，因此子宮內(nèi)膜癌患者確實(shí)處于炎癥應(yīng)激狀態(tài)，體內(nèi)存在細(xì)胞焦亡現(xiàn)象。氫治療后在Ishikawa和HEC1A子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系中NLRP3、ASC、pro-caspase-1、caspase-1和GSDMD過(guò)表達(dá)，用活性氧阻斷劑后結(jié)果相反，這表明氫通過(guò)ROS/NLRP3/caspase-1/GSDMD途徑介導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞焦亡。在子宮內(nèi)膜腫瘤的異種移植物中，氫治療后上述焦亡相關(guān)蛋白也過(guò)表達(dá)，且移植物的體積和重量減輕，因此，氫治療介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡可能是治療子宮內(nèi)膜癌有前景的一種治療方式。Zhang X等[46]從TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出ELANE、GSDMD、GPX4和TIRAP 4個(gè)子宮內(nèi)膜癌焦相關(guān)預(yù)后基因，GPX4和GSDMD在癌癥高表達(dá)，TIRAP和ELANE則低表達(dá)，當(dāng)它們低表達(dá)時(shí)患者具有較好的生存預(yù)后。Liang D等[47]也通過(guò)TCGA數(shù)據(jù)鑒定出9個(gè)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞焦亡相關(guān)lncRNA(AC087491.1、AL353622.1、AL035530.2、LINC02036、AL021578.1、AL390195.2、AC009097.2、AC004585.1、AC244517.7)，它們可能預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌預(yù)后，并成為免疫治療的潛在標(biāo)志物。由于細(xì)胞焦亡是近年來(lái)新的程序性死亡方式，其在子宮內(nèi)膜癌中研究還相對(duì)較少，但是上述研究證實(shí)了焦亡參與子宮內(nèi)膜癌的增殖過(guò)程，結(jié)合焦亡在卵巢癌、宮頸癌中的研究，從靶向藥物、焦亡分子機(jī)制、焦亡靶點(diǎn)預(yù)測(cè)、生物信息分析等角度出發(fā)，還有很大空間值得我們探索。

5 總結(jié)與展望

細(xì)胞焦亡作為一種新的癌癥相關(guān)死亡方式，在全身各個(gè)系統(tǒng)的癌癥中均有研究。在婦科惡性腫瘤中，雖然有部分研究已經(jīng)確定細(xì)胞焦亡參與卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，但是研究相對(duì)較少且尚不深入，其參與婦科惡性腫瘤的機(jī)制有待進(jìn)一步探討。但可以明確的是，細(xì)胞焦亡這一死亡方式有助于我們進(jìn)一步了解婦科惡性腫瘤的作用機(jī)制，以及焦亡途徑下腫瘤細(xì)胞死亡的相互關(guān)系和作用網(wǎng)絡(luò)，對(duì)我們深入了解婦科腫瘤的發(fā)生發(fā)展有新的指導(dǎo)意義，同時(shí)焦亡可以作為婦科惡性腫瘤研究的新方向，開(kāi)發(fā)焦亡相關(guān)的靶向藥物也將成為治療婦科惡性腫瘤的新策略。