妊娠期急性脂肪肝31例臨床分析

李涵，顧寧，戴毅敏

妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)是一種罕見的發(fā)病于妊娠晚期的疾病，偶可于妊娠早期及產(chǎn)后發(fā)現(xiàn)。隨著近年來醫(yī)務(wù)人員對該疾病的認(rèn)識加深，使得圍產(chǎn)兒及孕產(chǎn)婦的預(yù)后得到了明顯改善，但該病發(fā)病隱匿，病情危急，可導(dǎo)致多種臟器的功能損害，預(yù)后差，早期臨床癥狀不典型，可僅表現(xiàn)為惡心、嘔吐、厭食、上腹部不適等胃腸道癥狀。終末期肝病模型(end-stage liver disease model，MELD)評分是一種廣泛應(yīng)用于肝硬化門靜脈高壓患者的預(yù)后模型，在各種肝病的預(yù)后評估中應(yīng)用廣泛[1]。也有研究表明，MELD評分聯(lián)合與疾病進(jìn)展相關(guān)的實驗室指標(biāo)優(yōu)于單一MELD評分對疾病的評估能力[2]。由于AFLP病情罕見，圍產(chǎn)期生理變化復(fù)雜，難以研究，至今尚未形成對該疾病預(yù)后評分系統(tǒng)，因此，本研究對近10多年來我院收治的AFLP患者進(jìn)行病史回顧，并對AFLP患者的相關(guān)臨床癥狀及實驗室指標(biāo)進(jìn)行分析整理，探討MELD評分聯(lián)合實驗室指標(biāo)對AFLP并發(fā)癥的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析南京鼓樓醫(yī)院自2010年1月至2021年12月收治的31例符合AFLP診斷標(biāo)準(zhǔn)孕產(chǎn)婦的臨床資料，對臨床表現(xiàn)、入院時的實驗室指標(biāo)、診治方法及母嬰結(jié)局進(jìn)行整理分析。孕產(chǎn)婦年齡19～38歲，平均(27.8±4.7)歲，孕周32+1～40+4周，平均(36.8±2.7)周。其中初產(chǎn)婦11例，占35.5%(11/31)。多胎7例，占22.6%(7/31)。孕前體質(zhì)量指數(shù)>28 kg/m2，肥胖癥患者14例，占45.2%(14/31)，男胎23例(單胎19例，雙胎男/男2例，男/女2例)，占74.2%(23/31)，29例為外院轉(zhuǎn)入。

1.2 AFLP診斷標(biāo)準(zhǔn)

采用Swansea診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 惡心、嘔吐；② 腹部疼痛；③ 口渴、多尿；④ 腦??；⑤ 膽紅素>14 μmol/L；⑥ 血糖<4 mmol/L；⑦ 尿酸>340 μmol/L；⑧ 外周血白細(xì)胞計數(shù)升高>11×109/L；⑨ 超聲提示腹水或亮肝；⑩ 肝損害：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶>42 U/L；血氨>47 μmol/L；腎損害：血肌酐>150 μmol/L；凝血功能異常：凝血酶原時間>14 s，活化部分凝血活酶時間>34 s；肝組織活檢顯示微泡脂肪變性。≥6項即可診斷AFLP，排除其他疾病[3]。

1.3 其他定義和分組

急性肝衰竭：起病急驟，近半月有≥II度肝性腦病癥狀并伴有以下臨床表現(xiàn)：① 疲勞伴明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重胃腸道癥狀；② 短時間內(nèi)黃疸逐漸加深，血清總膽紅素超過正常值上限的10倍或每日上升≥17.1 umol/L；③出血傾向明顯，凝血酶原活動度下降40%，或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值上升1.5倍，且無其他原因；④ 肝臟有逐漸縮小趨勢[4]。急性腎損傷：48 h內(nèi)肌酐絕對值升高>26.5 μmol/L(0.3 mg/dL)；或肌酐絕對值1周內(nèi)超過基礎(chǔ)值的1.5倍；或者是尿量<0.5 mL/kg·h，持續(xù)6 h以上[5]。DIC：根據(jù)彌散性血管內(nèi)凝血診斷中國專家共識(2017年版)，非惡性血液病，≥7分，可診斷為DIC[6]。 肝性腦?。孩?有導(dǎo)致該并發(fā)癥的基礎(chǔ)疾病，如肝硬化失代償期；② 有明顯的神經(jīng)精神癥狀及體征；③ 精神性腦病，器質(zhì)性腦病等其他神經(jīng)精神異常的疾病排除在外；④ 積極尋找引起肝性腦病(B 型、C 型)的誘因，如感染、大量放腹水等；⑤ 血氨升高[7]。MELD計算方法：MELD=3.78×ln[TBi L(μmol/L)÷17.1]+11.2×ln(INR)+9.57×ln[血肌酐(μmol/L)÷88.4]+6.43×(膽汁或酒精性肝硬化為0，其他病因為1)。根據(jù)MELD評分分組：≤14分為低危組；15～18分為中危組；>18分為高危組[1,8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 并發(fā)癥及妊娠結(jié)局

31例孕產(chǎn)婦均出現(xiàn)不同程度的嘔吐、惡心、厭食、納差及上腹部不適等臨床表現(xiàn)，16例有不同程度的黃疸，占51.6%(16/31)，31例均出現(xiàn)了肝腎功能指標(biāo)異常及凝血功能障礙。4例孕產(chǎn)婦死亡均為院外積極救治后轉(zhuǎn)入者，入院時即表現(xiàn)為急性肝衰竭及凝血功能障礙，病情發(fā)展迅猛，出現(xiàn)嚴(yán)重的多器官功能衰竭。4例死因：小腸壞死1例，肝性腦病1例，肝衰竭2例。圍產(chǎn)兒死亡原因：死胎4例，死產(chǎn)1例，均未行尸檢及遺傳學(xué)檢查，敗血癥1例，顱內(nèi)出血1例。ICU轉(zhuǎn)入30例，占96.8%(30/31)。二次進(jìn)腹手術(shù)1例，為腹壁血腫再次開腹行腹壁血腫清除術(shù)，占3.2%(1/31)。血漿置換患者14例，占45.2%(14/31)。全部患者均有血制品(包括懸浮紅細(xì)胞、血漿、冷沉淀、纖維蛋白原、血小板等)輸注，31例均未行肝穿刺活檢，詳見下頁表1。

表1 31例孕產(chǎn)婦的并發(fā)癥及妊娠結(jié)局[例(%)]

2.2 3組患者實驗室相關(guān)指標(biāo)情況比較

31例孕產(chǎn)婦根據(jù)MELD評分，分為低危組(10例)，中危組(10例)，高危組(11例)。3組患者凝血酶原時間、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血小板計數(shù)、纖維蛋白原之間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 3組患者實驗室指標(biāo)情況比較

2.3 MELD評分聯(lián)合血小板計數(shù)的ROC曲線分析

MELD評分對AFLP并發(fā)癥的截斷值大部分屬于中、高危組見表3，MELD評分聯(lián)合血小板計數(shù)對AFLP相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)測價值及圖表發(fā)現(xiàn)，相比MELD評分，血小板計數(shù)，MELD評分聯(lián)合血小板計數(shù)對AFLP相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)測價值最高，P<0.05，詳見表4及圖A、B、C、D(彩插1)。

表3 MELD評分對患者并發(fā)癥的ROC曲線分析

表4 MELD評分聯(lián)合血小板計數(shù)對AFLP并發(fā)癥的ROC曲線分析

3 討論

AFLP 的發(fā)病原因及機(jī)制至今未明。有研究表明，這可能是機(jī)體的長鏈脂酰羥基輔酶A脫氫酶氧化失衡導(dǎo)致長鏈脂肪酸的循環(huán)代謝障礙，線粒體的功能紊亂，肝細(xì)胞出現(xiàn)壞死、凋亡，從而導(dǎo)致AFLP[9]。該病病理生理機(jī)制復(fù)雜，早發(fā)現(xiàn)、早治療可明顯改善母嬰結(jié)局。MELD評分系統(tǒng)是廣泛應(yīng)用于肝病預(yù)后的評分系統(tǒng)之一，它以血清總膽紅素、血清肌酐、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值為變量進(jìn)行計算，從而反映肝功能、腎功能及凝血功能的異常。在本項研究中，幾乎所有AFLP患者均出現(xiàn)凝血功能障礙，肝功能及腎功能指標(biāo)的異常，且隨著MELD評分的升高，各實驗室指標(biāo)異常更明顯。其中反映肝功能的谷丙轉(zhuǎn)氨酶，反映凝血功能的血小板計數(shù)，凝血酶原時間，纖維蛋白原在MELD評分低、中、高危組之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，因該評分系統(tǒng)有預(yù)測急性肝衰竭及妊娠相關(guān)肝病的短期預(yù)后的能力[10]。MELD評分系統(tǒng)是預(yù)測妊娠期特異性肝病短期死亡率的可靠方法[11]。但也有多項研究表明，當(dāng)MELD評分聯(lián)合與疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的實驗室指標(biāo)可進(jìn)一步加強(qiáng)對相關(guān)疾病的預(yù)測能力[2,12]。因血小板生存時間短，并可受各種治病因素的影響，故常常被作為檢測凝血、感染及危重癥嚴(yán)重程度的指標(biāo)[13]。因此在本研究中，在MELD評分的基礎(chǔ)上加上血小板計數(shù)聯(lián)合構(gòu)建了一個新的模型，運用ROC曲線發(fā)現(xiàn)MELD評分聯(lián)合血小板計數(shù)在評估AFLP預(yù)后的多項并發(fā)癥中有較好的評估價值，在AUC、靈敏度、特異度方面優(yōu)于單獨MELD評分系統(tǒng)，顯著提高了MELD評分單獨的預(yù)測價值。

AFLP多發(fā)于孕晚期，以初產(chǎn)婦、多胎、男胎等為常見[14]。 也有文獻(xiàn)顯示在孕18周也可發(fā)生[15]。而且，在AFLP發(fā)病的初期絕大部分表現(xiàn)為上消化道癥狀：厭食、惡心、嘔吐、納差等[16]，該臨床特征及不適癥狀與本研究一致。如果在發(fā)病1周內(nèi)終止妊娠，存活率幾乎為100%，如果延誤病情，病程超過兩周，病死率可達(dá)30%[17]，因此,早期評估AFLP患者的預(yù)后，提高整體病患的救治率，在患者的治療中有很重要的實用價值。血小板計數(shù)在臨床上是一個容易獲取的指標(biāo)。當(dāng)AFLP發(fā)生時，可導(dǎo)致自身免疫功能紊亂，體內(nèi)多種免疫復(fù)合物的形成導(dǎo)致血小板自身免疫性的溶解，大量血小板被消耗，生成減少，從而使外周血的血小板減少[18]。有研究提示血小板計數(shù)可作為評估AFLP患者預(yù)后的預(yù)測因子[19]，在本研究中，MELD評分越高，患者血小板計數(shù)越低，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，且大部分AFLP患者并發(fā)癥的MELD評分的截斷值在中、高危組，對入院的AFLP患者及時進(jìn)行MELD評分及血小板計數(shù)的檢測，對MELD評分處于中、高危及血小板計數(shù)明顯下降的患者加強(qiáng)重視及管理，可明顯改善患者的預(yù)后。

一旦診斷AFLP，及時終止妊娠，可顯著降低母嬰的病死率[20]。有Meta分析顯示，剖宮產(chǎn)為AFLP患者最為安全有效的終止妊娠方式，與陰道分娩相比可大大降低病死率[14]。因此在我院就診的AFLP患者一旦確診，均立即行剖宮產(chǎn)終止妊娠。血漿置換或者是人工臟器替代支持治療，可有效改善患者的預(yù)后，在疾病不可逆轉(zhuǎn)的情況下可考慮進(jìn)行肝臟移植，但肝臟移植并沒有提高患者的5年生存率[21]。在AFLP發(fā)生發(fā)展過程中，體內(nèi)的凝血物質(zhì)會急劇消耗，即使在分娩后機(jī)體的凝血物質(zhì)也會不斷地減少，這種過程會在產(chǎn)后持續(xù)4～5 d[22]，在本院研究中，MELD評分越高，反映凝血功能的凝血酶原時間逐漸延長，纖維蛋白原逐漸下降，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，對所有入院患者積極行MELD評分，對于處于中、高危組的患者，積極備血、凝血因子和纖維蛋白原，及時將患者轉(zhuǎn)到有救治能力的醫(yī)院，糾正凝血功能也顯得尤為重要，同時積極補液，維持體內(nèi)血液循環(huán)系統(tǒng)的平衡，也會減少肝腎功能的進(jìn)一步損害[23]。經(jīng)積極治療后，患者臨床癥狀常在分娩后4 d內(nèi)消失，而實驗室指標(biāo)的正?；瘯r間較長，最長可達(dá)8周[24]。

綜上所述，AFLP發(fā)病罕見，病情危急，加強(qiáng)對患者疾病早期臨床癥狀的重視，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、多學(xué)科共同協(xié)作是治療AFLP的關(guān)鍵。MELD評分聯(lián)合血小板計數(shù)評估AFLP并發(fā)癥的預(yù)后具有重要的預(yù)測價值，可優(yōu)化MELD評分，為臨床醫(yī)生提供評估AFLP患者預(yù)后的有用手段。