味覺感知的人體腸-腦軸信號傳導機制研究進展

趙孟斌，張琦夢，宋明月，劉 果，曹 庸，高向陽,*

（1.華南農(nóng)業(yè)大學食品學院，廣東省功能食品活性物重點實驗室，廣東 廣州 510642；2.嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學與技術廣東省實驗室，廣東 廣州 510642）

味覺是生物的基本生理感覺之一，對維持體內的營養(yǎng)平衡至關重要。味覺系統(tǒng)可保證對食品中營養(yǎng)物質和能量攝入，同時有效避免攝入有毒有害物質。味覺的產(chǎn)生是呈味物質作用于味覺受體及相關味覺細胞，由味覺受體蛋白介導，通過細胞內信號轉導和神經(jīng)遞質釋放的途徑傳遞至神經(jīng)中樞。味覺受體主要分布在口腔和胃腸道感覺系統(tǒng)，參與人和動物對營養(yǎng)物質的傳感與控制，具有十分重要的調節(jié)功能。舌組織是口腔內最主要的味覺感受器官，味覺受體主要表達于舌組織上皮的輪廓狀乳頭、葉狀乳頭和菌狀乳頭。乳頭中味蕾的存在使得哺乳動物能夠感受味覺刺激，由味蕾中的味覺細胞上不同的味覺受體通過產(chǎn)生神經(jīng)電信號，傳遞至大腦，產(chǎn)生味覺感受。這些味覺受體包括味覺受體第一家族（taste receptor type 1，T1R）、味覺受體第二家族（taste receptor type 2，T2R），它們都屬于G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPCRs）家族，其中T1R識別甜味和鮮味，T2R對苦味刺激做出反應。T1R家族的成員通過形成異源二聚體發(fā)揮作用，可以對特定的味覺刺激做出相應反應。T1R2-T1R3對甜味刺激有反應，而T1R1-T1R3對鮮味刺激有反應，由于存在多個結合位點，這兩個異源二聚體都表現(xiàn)出較低的特異性，使它們能夠對多種不同的配體做出反應，如糖、甜味劑、-氨基酸和一些蛋白質都可與T1R2-T1R3結合，從而產(chǎn)生甜味。相比之下，T2R家族由超過25個成員組成，它們能對苦味做出反應，且具有高特異性。

近年來，腸胃感知味覺的機制已經(jīng)日益引起了學者們的廣泛關注。腸胃系統(tǒng)能像舌頭一樣通過相似的味覺感受器和信號傳遞來感知營養(yǎng)物質和毒素，Bayliss等首次觀察到了腸道的感覺特性和其釋放信號分子的能力，證明小腸的酸度變化能引起胰液的分泌，這正是由腸道激素分泌素介導的過程。Sternini等證明胃腸道感覺系統(tǒng)中味覺受體主要分布在腸內分泌細胞（L細胞）、胃饑餓素細胞（P細胞）、腸嗜鉻細胞（EC細胞）中，腸內分泌細胞是胃腸道的主要化學感覺細胞。在腸道中，腸內分泌細胞將腸體和組織分開，它們能夠感知攝入的營養(yǎng)物質和微生物代謝物。腸內分泌細胞占腸上皮細胞總數(shù)不到1%，但是通過分泌多種肽激素如膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）、肽YY（peptide YY，PYY）和胰高血糖樣肽（glucagon-like peptide，GLP）-1等，構成人體最大的內分泌器官。這些調節(jié)肽作為腸-腦交流的信號分子，通過局部作用于腸神經(jīng)和迷走神經(jīng)纖維，或進入體循環(huán)通過內分泌機制而發(fā)揮作用。

腸-腦軸是腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間雙向的信息交流通路，其能夠聯(lián)系大腦認知、情感中樞與腸道功能。目前腸-腦軸的研究大部分在醫(yī)學方面，參與多種疾病的發(fā)病過程，如腸道炎癥性疾病、神經(jīng)退行性疾病等，關于味覺相關的腸-腦軸神經(jīng)回路研究較少。本文對近年來味覺在腸-腦軸中的調節(jié)機制、胃腸道中味覺感知通路及味覺信號傳導機制方面綜述如下。

1 胃腸道的腦腸肽激素

近年來研究表明味覺不僅僅在舌組織中被感受，胃腸道也可通過內分泌細胞上與舌組織相似的味覺受體和化學感受信號通路來感受不同的味覺。腸道中的味覺物質可以通過受體的識別、胃腸道激素的分泌和神經(jīng)系統(tǒng)傳入大腦，從而通過腸-腦軸產(chǎn)生一系列的行為。在腸道味覺信號傳導分子機制的研究中發(fā)現(xiàn)，T2Rs和味導素可以在能夠產(chǎn)生PYY和GLP-1的腸道L細胞中表達。

腸-腦軸傳導過程涉及腦腸肽激素，與味覺、食欲有關，可分為兩類：一類是促食欲肽如Ghrelin；另一類是抑食欲肽如PYY、GLP-1、CCK等，部分腦腸肽激素見表1。這些腦腸肽激素是由胃腸道分泌，并能將信號傳遞至大腦，從而調節(jié)動物的行為。PYY分為PYY和PYY兩種形式，其中PYY主要存在血液中。PYY在小腸和大腸中的分布逐漸增多，在回腸和直腸中分布最多。腸道分泌的PYY會降低動物的取食量，減少體質量的增加，也會使大腦的弓狀核處表達增加。GLP-1是由30個氨基酸殘基組成的肽，最主要的作用是降低飯后的血糖水平，減緩胃排空，增加飽腹感。核磁共振實驗表明腸道GLP-1水平的增加會使下丘腦腹內側核和室旁核神經(jīng)核內的信號增強。由小腸分泌的CCK與PYY共同存在于腸道L細胞中，Kaelberer等采用質譜實驗證實腸內分泌細胞表達CCK和PYY等腦腸肽。故推測，基于腸道中腦腸肽的存在，味覺感應與腸-腦軸應有較大的關聯(lián)。

表1 部分腸道味覺受體與腦腸肽激素及其代謝功能Table 1 Metabolic functions of intestinal taste receptors and brain-gut peptide hormones

2 胃腸道中味覺感知通路的發(fā)現(xiàn)

一些研究在腸內分泌細胞中鑒定了T1R家族成員和味導素，表明除了口腔，胃腸道中也存在著對甜味和鮮味的感知機制。Stamataki等報道葡萄糖能夠激活小鼠胃腸道中的甜味受體T1R2-T1R3，并發(fā)現(xiàn)該甜味受體在人腸道內分泌細胞中也有表達。Tan等通過設計T1R2-T1R3缺陷型小鼠證明了小鼠腸道對糖的偏好，表明腸道能夠對甜味做出反應。Meyer-Gerspach等通過給予小鼠腸道不同濃度的葡萄糖刺激，發(fā)現(xiàn)腸道味覺感受器有不同程度的響應。葡萄糖的吸收也受到胃腸道的控制，Shirazi-Beechey等的研究表明，Na/葡萄糖共轉運體1的表達受到T1R2-T1R3調控。除了對葡萄糖，腸道中甜味敏感的T1R2-T1R3受體也被證明對人工甜味劑有反應，Moran等發(fā)現(xiàn)，豬小腸的EC細胞表面表達的甜味受體T1R2-T1R3能夠感知三氯蔗糖等人工甜味劑，同時還發(fā)現(xiàn)了信號轉導分子味蛋白。

蛋白質在胃腸道中被消化分解成寡肽和氨基酸等復雜的降解產(chǎn)物，一些游離-型氨基酸、肽及其衍生物等可誘發(fā)鮮味。有報道在胃腸道中觀察到幾種能夠感知誘發(fā)鮮味的蛋白降解產(chǎn)物和氨基酸的受體，在腸內參與鮮味識別的有Ca傳感受體（calcium-sensing receptor，CaSR），屬于GPCRs家族。Liou等發(fā)現(xiàn)CaSR在十二指腸的L細胞中表達，氨基酸刺激該細胞群導致CCK的分泌，而這些細胞中CaSR的靶向缺失可抑制-苯丙氨酸誘導的CCK釋放。同樣，在腸內分泌的STC-1細胞中也發(fā)現(xiàn)了-苯丙氨酸誘導的CCK分泌，說明CaSR的激活與產(chǎn)生鮮味的氨基酸有關。Mace等在大鼠小腸分離環(huán)中發(fā)現(xiàn)，-氨基酸可以刺激GLP-1、GIP和PYY的分泌，而CaSR抑制劑可抑制分泌，這些都表明腸道中存在與鮮味氨基酸有關的CaSR受體。

腸道中還存在鮮味受體T1R1-T1R3。免疫組織化學顯示小鼠近端腸的同一內分泌細胞共同表達了T1R1-T1R3和CCK，Tian Min等發(fā)現(xiàn)CCK和鮮味受體T1R1-T1R3主要在空腸表達，并在功能上相互關聯(lián)，不僅顯示了腸道中鮮味受體T1R1-T1R3的存在，也進一步說明腸道鮮味傳感可能與CCK分泌有關。其他的鮮味受體GPR6CA、GPR92/93和mGluRs也被證明在胃腸道中表達，并參與鮮味傳感。

T2Rs是存在于舌組織中的苦味受體，T2Rs也存在于胃腸道和STC-1細胞表面，由此可知，胃腸道中亦存在苦味的感應機制。Kaji等證實，T2Rs在腸嗜鉻細胞（EC細胞）中選擇性表達，當苦味物質進入腸道，STC-1細胞內的Ca濃度增加，促進CCK的分泌。由此推測，腸-腦軸中味覺物質、味覺受體、腦腸肽激素和神經(jīng)系統(tǒng)相互聯(lián)系，共同調控著哺乳動物的攝食行為。

除了上述的甜味、鮮味和苦味受體外，對腸道中的咸味、酸味以及被稱為第六味覺的脂肪味覺受體的研究鮮見報道。

3 腸-腦軸味覺信號傳導機制

最近許多的研究已經(jīng)涉及到腸-腦軸，腸-腦軸作為一個關鍵的機制，能夠通過迷走神經(jīng)將信息從腸道傳遞至大腦。腸-腦軸正在成為傳遞神經(jīng)信號的基本通道，向大腦傳遞身體的代謝和生理狀態(tài)信息，但人類腸道味覺感受器刺激和大腦活動的確切相互作用還沒有完全解釋清楚。

3.1 腸道與大腦之間的聯(lián)系

胃腸道是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)共同控制的。腸神經(jīng)系統(tǒng)來源于神經(jīng)嵴細胞，分布于2個互相連接的神經(jīng)叢，即肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢。腸神經(jīng)系統(tǒng)包括感覺神經(jīng)元、中間神經(jīng)元、運動神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞，是外周神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，也是控制胃腸道功能的自主神經(jīng)系統(tǒng)的一個分支，可以自主調控消化系統(tǒng)局部的生理狀態(tài)。另外，腸神經(jīng)系統(tǒng)的初級傳入神經(jīng)具有感知腸道激素（如GLP、CCK和PYY）的能力，可以被腸道內的味覺物質激活。

腸道與大腦之間的聯(lián)系主要有兩種方式。一方面，腸神經(jīng)系統(tǒng)通過交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的運動和感覺神經(jīng)纖維與大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)相連，最近的研究表明，迷走神經(jīng)的神經(jīng)末梢分布于腸道的黏膜中，胃腸道可通過其感覺纖維將信息投射到孤束核從而傳遞至大腦；另一方面，腸道中存在著腸內分泌細胞，可與感覺神經(jīng)纖維形成突觸相連，并且腸內分泌細胞釋放的激素可作用于下丘腦的弓狀核或通過迷走神經(jīng)作用于腦干的孤束核，來調控大腦的饑餓和飽腹感中樞。

腸道菌群在人體內處于相對平衡的狀態(tài)，有研究表明腸道菌群影響腸道和大腦的信息傳遞，且在人體代謝、免疫、神經(jīng)活動方面均是重要的參與者。腸道菌群影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能，發(fā)育成熟的腸-腦軸功能亦受腸道菌群的調節(jié)，因此越來越多的學者認為腸道與大腦之間存在著某種特殊的關系。

3.2 腸-腦軸的味覺感應

腸-腦軸是一種雙向調節(jié)通路，即大腦可以影響腸道功能，腸道內環(huán)境變化也可以對腦功能產(chǎn)生影響。腸內分泌細胞及其釋放的激素可與大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行交流并影響其功能，腸道中的營養(yǎng)物質及其味覺感應與大腦之間存在著怎樣的關聯(lián)，是近年來腸-腦軸味覺研究的切入點。

3.2.1 味覺激活大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)

Tsurugizawa、Kondoh等利用大鼠模型，通過磁共振功能成像發(fā)現(xiàn)胃內的葡萄糖、谷氨酸鈉（monosodium glutamate，MSG）和NaCl能導致前腦激活，且切斷迷走神經(jīng)抑制了腦激活，表明迷走神經(jīng)是在腸-腦軸之間傳遞信息的主要途徑。Otsubo等通過測量Fos蛋白（神經(jīng)元激活的標志物），進一步明確了大鼠分別經(jīng)MSG、葡萄糖、NaCl灌胃后的大腦皮層激活位點，大鼠灌胃后，鮮味代表物質MSG激活腸道迷走神經(jīng)傳入纖維，從而顯著激活大腦韁核、杏仁核和下丘腦亞核的神經(jīng)網(wǎng)絡，但未鑒定出鮮味物質MSG激活的神經(jīng)元類型。另外，Otsubo等還指出切斷腸道迷走神經(jīng)可減少腸胃內MSG對大腦的激活，由此推測迷走神經(jīng)是味覺物質激活大腦區(qū)域的重要通路，對腸道中味覺物質和激活大腦皮層區(qū)域之間的迷走神經(jīng)的確切研究，有助于明確腸-腦軸中的味覺感應機制。

Meyer-Gerspach等通過將苦（奎寧）、甜（葡萄糖）、酸（檸檬酸）、咸（NaCl）和鮮味（MSG）5種味覺物質添加至腸道，判斷是否能通過腸道味覺感受器感受不同濃度的生理味覺刺激，發(fā)現(xiàn)與甜、咸和酸味相比，鮮味和苦味對大腦皮層與神經(jīng)工作記憶有關區(qū)域的影響程度較大，表明與舌組織相似，腸-腦軸對苦味和鮮味的感知較敏感。

3.2.2 腸-腦軸神經(jīng)回路

Williams等研究了腸-腦軸中對味覺營養(yǎng)物質和腸道蠕動有反應的感覺神經(jīng)元，并從基因上定義了GPR65、GLP-1受體兩種不同類型的腸道到大腦的傳入神經(jīng)元，GPR65神經(jīng)元密集分布于腸絨毛，用于檢測營養(yǎng)物質，而GLP-1受體神經(jīng)元則形成專門的終端，可用于檢測胃腸道的蠕動。它們在不同程度上監(jiān)控和控制消化系統(tǒng)，是腸-腦軸信號相關的感覺生物學和神經(jīng)回路的關鍵分子基礎。

同樣，Kaelberer等采用小鼠模型確定了將腸道內的營養(yǎng)感知信號傳遞至大腦的神經(jīng)回路，發(fā)現(xiàn)腸內分泌細胞能與迷走神經(jīng)細胞形成突觸，連接腸道與大腦，并利用谷氨酸鹽作為神經(jīng)遞質，快速將感覺信號從腸道傳遞到大腦皮層。

Tian Min等在體外豬空腸模型采用支鏈氨基酸（-亮氨酸、-異亮氨酸、-纈氨酸）通過激活鮮味受體T1R1-T1R3來刺激CCK的分泌，發(fā)現(xiàn)-亮氨酸和-異亮氨酸在誘導CCK調控方面比-纈氨酸更有效，-亮氨酸還促進了STC-1細胞的分泌。說明氨基酸不僅可以激活腸道鮮味受體，還可以調節(jié)受體在胃腸道中的表達，其氨基酸混合物或多肽調控腸道鮮味受體T1R1-T1R3表達的機制還需進一步研究。

3.2.3 味覺感知的人體腸-腦軸信號傳導機制假說

小鼠和人的胃腸道均表達T1R1、T1R2和T1R3味覺受體、-味導素及磷脂酶-β2（phospholipase C-β2，PLC-β2），鮮味刺激小鼠腸道能激活鮮味受體T1R1和T1R3，并導致瞬時受體電位M亞型5（transient receptor potential melastatin 5，TRPM5）通道開放，促進腸內分泌細胞產(chǎn)生GLP-1和CCK等激素。Rozengurt等發(fā)現(xiàn)胃腸道苦味刺激可激活-味導素，通過活化磷酸二酯酶來降低細胞內3’,5’-環(huán)腺苷酸（3’,5’-cyclic adenylic acid，cAMP）的水平，升高細胞內Ca濃度，觸發(fā)TRPM5通道，進而引起腸內分泌細胞分泌CCK、PYY和GLP-1等激素。Mace等證明甜味受體T1R2、T1R3與-味導素密切相關，曾青山等也發(fā)現(xiàn)功能性腹瀉患者腸道上味覺受體T1R1、T1R2和T1R3及-味導素在味覺信號傳導中發(fā)揮重要作用。根據(jù)以上研究及前文分析可知，腸-腦軸存在味覺信號轉導途徑，胃腸道中存在T1R1、T1R2、T1R3、T2Rs等味覺受體和-味導素及PLC-β2等關鍵味覺信號分子，且腸道味覺物質刺激腸內分泌細胞分泌腦腸肽激素，參與從腸道到大腦的味覺信號傳遞，腸道中味覺物質還能激活大腦的神經(jīng)網(wǎng)絡，表明腸-腦軸味覺感知是基于胃腸道受體及腦腸肽、神經(jīng)元和大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的共同調控，因此本文提出味覺感知的人體腸-腦軸信號傳導機制假說。腸-腦軸味覺信號傳導途徑是味覺刺激作用于腸道與受體結合，引起腦腸肽激素分泌，這些激素被神經(jīng)元突觸識別，將味覺信息傳遞至大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)（圖1）。進一步地，對于甜味受體T1R2/T1R3和鮮味受體T1R1/T1R3的信號傳導通路是味覺物質作用于腸道后，與腸道中相應的味覺受體結合，激活-味導素，從而活化PLC-β2，產(chǎn)生二酯酰甘油（diester acyl glycerol，DAG）和肌醇三磷酸（inositol triphosphate，IP3），IP3與第三類肌醇三磷酸受體結合，導致IP3-門控Ca通道開放，釋放Ca，引起細胞質內Ca濃度上升，TRPM5通道開放，Na內流，腸內分泌細胞分泌PYY、CCK等激素，被腸神經(jīng)元突觸特異性識別，將味覺信號傳導至大腦神經(jīng)中樞。而鮮味受體mGluR4和苦味受體T2Rs信號傳導通路與上述所不同之處在于引起Ca釋放的方式：味覺物質與受體結合，激活-味導素，從而活化磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE），使細胞質內cAMP濃度降低，從而解除環(huán)核苷酸（cyclic nucleotide，cNMP）的抑制作用，釋放Ca（圖2）。針對該假說，筆者課題組也初步研究了鮮味物質脯氨酸二肽呈鮮特性，建立了小鼠腸道STC-1腸內分泌細胞味覺感知模型，發(fā)現(xiàn)脯氨酸二肽的呈味活性越強，其對鮮味受體mRNA表達的促進程度越高，并且T1R1是介導腸道對脯氨酸二肽鮮味感知的重要受體，這為假說的完善提供了理論支撐，對進一步解析腸-腦軸味覺感應機制具有重要意義。

圖1 腸-腦軸味覺信號傳導途徑Fig.1 Taste signal transduction pathway in gut-brain axis

圖2 腸-腦軸中鮮味、甜味和苦味的信號傳導機制假說Fig.2 Hypothesis about signal transduction mechanism of umami,sweet, and bitter taste in the gut-brain axis

4 味覺偏好的發(fā)現(xiàn)

最近，Tan等研究了腸-腦軸對糖偏好的神經(jīng)基礎，并證明迷走神經(jīng)和腦干中的神經(jīng)元群通過腸-腦軸被激活，從而產(chǎn)生對糖的偏好。他們利用功能成像技術監(jiān)測腸-腦軸的活動，發(fā)現(xiàn)了腸道葡萄糖激活的迷走神經(jīng)細胞。但值得注意的是，雖然發(fā)現(xiàn)甜味受體在腸內分泌表達，但并不參與糖偏好的過程，說明糖偏好的神經(jīng)回路與腸-腦軸對甜味識別的神經(jīng)回路是有區(qū)別的，這兩種回路相互作用，共同調控營養(yǎng)攝取和味覺識別。糖偏好的發(fā)現(xiàn)將促使學者們確定腸-腦軸中是否存在其他的味覺營養(yǎng)物質偏好，有可能揭示舌味覺系統(tǒng)與腸-腦軸味覺系統(tǒng)之間的相互聯(lián)系。大量的研究表明，癌癥患者的味覺變化是一種常見的癥狀，化療與味覺改變密切相關，乳腺癌患者化療后味覺會發(fā)生改變，味覺改變在乳腺癌患者化療引起相關癥狀中排名前列。腫瘤患者味覺改變的發(fā)生率高達71.96%。味覺改變影響患者的營養(yǎng)狀態(tài)、身體健康以及對藥物的有效吸收，因此，腸-腦軸及味覺偏好的發(fā)現(xiàn)可能為開發(fā)治療新藥物提供新的途徑，未來將可能在醫(yī)藥、保健等領域開發(fā)出新食品，通過在藥物中添加合適的味覺物質來改變某種味覺的偏好，它可以激活舌味覺系統(tǒng)和腸-腦軸味覺系統(tǒng)，通過味覺偏好引導人體對特定物質的吸收，有利于發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點，加強胃腸道對物質的吸收利用，進一步提高藥效。如何精準調控味覺偏好是未來應用研究應該重點關注的方面。

5 結 語

胃腸道中味覺感知通路的發(fā)現(xiàn)揭開了腸-腦軸味覺感應機制的研究。胃腸道中的腦腸肽激素是腸-腦軸之間信息交流的基礎，當腸道中的味覺物質與腸內分泌細胞接觸時，腸內分泌細胞上的味覺受體會專門識別味覺物質，并刺激細胞分泌CCK、PYY等腦腸肽激素，而這些激素會被腸-腦軸之間的神經(jīng)元突觸識別，神經(jīng)元將味覺信息傳遞至大腦中樞系統(tǒng)，從而特異性地激活相應的如伏隔核、背側下丘腦等大腦區(qū)域，大腦根據(jù)傳入的味覺信息作出指令，調控人體生理狀態(tài)。在此腸-腦軸味覺信號傳導機制下，目前的研究僅限于一些味覺受體和神經(jīng)元的識別，大部分為甜味。然而，關于味覺相關的腸-腦軸神經(jīng)回路研究仍然處于初始階段，并未對腸-腦軸味覺感應本質及原因進行深入研究。本文提出的味覺感知的人體腸-腦軸信號傳導機制假說，還需要開展更深入的研究，進一步豐富完善腸-腦軸味覺感知機制，除了對甜味的研究，應加強對其他味覺如鮮味、酸味、苦味等的深入研究，以建立系統(tǒng)全面的腸-腦軸味覺感應機制，以期闡明多種味覺的腸-腦軸完整的神經(jīng)回路及調節(jié)機制，為味覺物質在腸-腦軸中的攝入、代謝、調節(jié)等及開發(fā)新的味覺感知途徑提供新的理論依據(jù)。味覺偏好的發(fā)現(xiàn)，可為食品、醫(yī)藥等領域開發(fā)治療新藥物、尋找新的藥物靶點及開發(fā)特醫(yī)、特膳食品提供新的途徑。