NLRP3炎癥小體與中藥提取物調(diào)節(jié)腦脊髓疾病機(jī)制

盧英琦 孫忠人 胡其回 王瑞琪 尹洪娜

〔摘要〕 NLRP3炎癥小體是炎癥反應(yīng)過(guò)程中極為重要的因子，能參與多種疾病尤其是腦脊髓疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，可干預(yù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)與恢復(fù)。大量研究表明，中藥相應(yīng)提取物對(duì)NLRP3具有良好調(diào)節(jié)作用。本文就NLRP3炎癥小體啟動(dòng)與激活過(guò)程，在脊髓損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、抑郁癥、缺血性腦卒中等腦脊髓疾病中的機(jī)制效應(yīng)，以及中藥提取物治療相應(yīng)疾病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述，為臨床調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體提供有效依據(jù)。

〔關(guān)鍵詞〕 NLRP3炎癥小體;炎癥;腦脊髓疾病;中藥提取物;脊髓損傷;動(dòng)脈粥樣硬化;抑郁癥;缺血性腦卒中

〔中圖分類號(hào)〕R259 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.06.030

Mechanism of NLRP3 inflammasome and traditional Chinese medicine extract on

regulation of cerebrospinal diseases

LU Yingqi1， SUN Zhongren1， HU Qihui1， WANG Ruiqi1， YIN Hongna2*

（1. Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin， Heilongjiang 150040， China; 2. The Second

Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin， Heilongjiang 150001， China）

〔Abstract〕 NLRP3 inflammasome is a very important factor in the process of inflammatory response. It can participate in the occurrence and development of a variety of diseases， especially cerebrospinal diseases， and can intervene in the regulation and recovery of the central nervous system. A large number of studies have shown that traditional Chinese medicine and its corresponding extracts have a good regulatory effect on NLRP3. This article mainly reviews the start-up and activation process of NLRP3 inflammasome， and its mechanism effects of cerebrospinal diseases such as spinal cord injury， atherosclerosis， depression and ischemic stroke， as well as the animal experimental studies of traditional Chinese medicine extracts in the treatment of these diseases， so as to provide effective basis for clinical regulation of NLRP3 inflammasome.

〔Keywords〕 NLRP3 inflammasome; inflammation; cerebrospinal diseases; traditional Chinese medicine extracts; spinal cord injury; atherosclerosis; depression; ischemic stroke

炎癥反應(yīng)是機(jī)體在應(yīng)對(duì)各種有害刺激的一種自然保護(hù)機(jī)制，適當(dāng)反應(yīng)是清除受損及死亡細(xì)胞、促進(jìn)組織修復(fù)的必要步驟[1]，但過(guò)度炎性反應(yīng)反而會(huì)對(duì)細(xì)胞功能產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致局部及全身系統(tǒng)炎癥性病變[2]。MARTINON等[3]2002年首次提出炎性小體（inflammasome）概念，揭示細(xì)胞組織損傷、免疫過(guò)程及促炎因子[如半胱氨酸蛋白酶1（Caspase-1）]之間關(guān)系，即炎癥小體作為基本蛋白復(fù)合體，可引導(dǎo)免疫系統(tǒng)對(duì)致病刺激反應(yīng)，引起Caspase-1裂解和釋放。因此，控制炎癥小體的形成及信號(hào)傳遞在機(jī)體防御疾病方面至關(guān)重要。

核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor containing pyrin domain 3， NLRP3）是Caspase-1激活過(guò)程中研究熱度最高、涉及最廣泛的調(diào)節(jié)因子，與各種炎癥相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，主要集中在脊髓損傷（spinal cord injury， SCI）、動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）、腦缺血、抑郁癥等方面，已成為探索疾病形成和進(jìn)展的焦點(diǎn)，同時(shí)也為中醫(yī)領(lǐng)域的研究提供新靶點(diǎn)。大量臨床經(jīng)驗(yàn)、實(shí)踐及系統(tǒng)性回顧分析表明，中醫(yī)藥領(lǐng)域在治療腦脊髓疾病方面療效確切，能促進(jìn)相關(guān)癥狀恢復(fù)，對(duì)其治療機(jī)制的探索也日漸深入[4-7]。本文旨在探討NLRP3炎癥小體在腦脊髓疾病發(fā)揮的作用，以及中藥有效成分調(diào)節(jié)相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的活化機(jī)制，以期為臨床治療相關(guān)疾病提供科學(xué)可靠的依據(jù)。

1 NLRP3炎癥小體

NLRP3炎癥小體廣泛分布于巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞中，其關(guān)鍵機(jī)制在于NLRP3啟動(dòng)激活過(guò)程及下游相應(yīng)分子在疾病中發(fā)揮的作用。它主要由NLRP3、凋亡相關(guān)蛋白ASC、半胱氨酸蛋白酶Caspase-1前體蛋白（pro-Caspase-1）3類效應(yīng)分子組成，可促進(jìn)Caspase-1活化。Caspase-1可將pro-IL-1β和pro-IL-18裂解為成熟的生物活性形式，即下游白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β， IL-1β）及白細(xì)胞介素18（interleukin-18， IL-18）等促炎因子釋放[8]。IL-1β和IL-18可通過(guò)多種信號(hào)通路加速炎癥反應(yīng)進(jìn)程，導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷和死亡[9]。

NLRP3炎癥小體的激活通常為雙信號(hào)模型，即啟動(dòng)（信號(hào)1）和激活（信號(hào)2）信號(hào)。巨噬細(xì)胞中，僅有NLRP3激活劑存在并不能誘導(dǎo)炎癥小體激活，信號(hào)1最初被認(rèn)為是由微生物和內(nèi)源性分子如Toll樣受體（toll-like receptors， TLR）、核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體（nucleotide-binding and oligomerization domain-like receptors， NLR）、腫瘤壞死因子等通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路來(lái)誘導(dǎo)NLRP3和pro-IL-1β表達(dá)[10]。隨著研究不斷深入，目前發(fā)現(xiàn)髓樣分化因子（myeloid differentiation factor 88， MyD88）、白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶（interleukin-1 receptor associated kinase， IRAK）IRAK1和IRAK4[11-12]、凋亡信號(hào)因子如Caspase-8和Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白（fas-associating protein with a novel death domain， FADD）[13]等在對(duì)NF-κB信號(hào)通路的激活過(guò)程中都發(fā)揮重要作用。

接受信號(hào)1后，由于NLRP3激活劑的化學(xué)成分及結(jié)構(gòu)的廣泛性，研究發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體的激活主要包括以下幾個(gè)方面：（1）離子通量可在共同信號(hào)激活過(guò)程中起主導(dǎo)作用[例如K+外流可介導(dǎo)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞對(duì)三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）及黑色素反應(yīng)，從而促進(jìn)IL-1β成熟及裂解[14];Ca2+信號(hào)引發(fā)NLRP3炎癥小體組裝[15]];（2）損傷線粒體釋放的活性氧（reactive oxygen species， ROS）、線粒體DNA和心磷脂激活NLRP3[16];（3）溶酶體破裂導(dǎo)致細(xì)胞組織蛋白酶釋放到胞漿中，直接激活NLRP3[17]。

2 腦脊髓疾病NLRP3炎癥小體及中藥提取物調(diào)節(jié)機(jī)制

2.1 ?NLRP3與SCI

SCI可分為原發(fā)和繼發(fā)兩種，繼發(fā)性損傷可出現(xiàn)損傷局部血管破裂、水腫、脫髓鞘、神經(jīng)炎癥等病理變化[18]，其中神經(jīng)炎癥反應(yīng)是損傷過(guò)程的關(guān)鍵。血腦屏障破壞會(huì)引起巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在損傷部位聚集，釋放促炎細(xì)胞因子如IL-1β和IL-18，介導(dǎo)機(jī)體對(duì)細(xì)胞損傷和局部感染的免疫反應(yīng)[19]。大鼠在SCI 3 d后，NLRP3的mRNA和蛋白表達(dá)顯著提升[20]，神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞是其主要來(lái)源。嘌呤受體P2X7（purinergic receptor， P2X7R）是三磷酸腺苷（ATP）的門(mén)控調(diào)節(jié)蛋白，當(dāng)損傷發(fā)生時(shí)，可通過(guò)與ATP結(jié)合開(kāi)放陽(yáng)離子通道，產(chǎn)生神經(jīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)NLRP3過(guò)表達(dá)，釋放IL-1β、IL-1等炎性細(xì)胞因子，加重?fù)p傷程度[21]。

ZHU等[22]在對(duì)大鼠造模后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)促炎因子IL-1β、TNF-α和IL-6表達(dá)水平顯著升高，NF-κB和NLRP3存在過(guò)表達(dá)情況，漢黃芩苷可通過(guò)NF-κB/IκB和NLRP3/Caspase-1信號(hào)通路抑制促炎因子表達(dá)及NLRP3炎癥小體數(shù)量，有效減輕脊髓損傷引起的神經(jīng)炎癥。漢黃芩苷為中藥黃芩的主要成分之一，具有抗炎、抗病毒等藥理活性，不僅能參與調(diào)節(jié)NF-κB炎癥通路中的適配蛋白，還具有抗凋亡作用[23]。蔣偉宇等[24]發(fā)現(xiàn)SCI兔脊髓組織中NF-κB、Caspase-1表達(dá)明顯增多，剪切并激活pro-IL-1β，可促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)用白藜蘆醇激活沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（silent mating-type information regulation 2 homolog 1， Sirt1），降低NF-κB對(duì)NLRP3的調(diào)節(jié)，起到保護(hù)脊髓組織的作用。白藜蘆醇存在于多種植物（如花生、藜蘆、葡萄等）中，研究表明，白藜蘆醇可抑制線粒體氧化物ROS表達(dá)，降低氧化損傷程度，從而控制NLRP3炎癥小體的水平[25]?；⒄溶站哂锌寡?、抗氧化、清除自由基和改善微循環(huán)的作用，LV等[26]通過(guò)對(duì)SCI模型大鼠給藥發(fā)現(xiàn)虎杖苷具有神經(jīng)保護(hù)作用，可有效改善大鼠運(yùn)動(dòng)功能，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥，并抑制NLRP3的表達(dá)。

2.2 ?NLRP3與AS

AS是腦血管疾病發(fā)生的病理基礎(chǔ)，嚴(yán)重危害人們健康，斑塊破裂和血栓形成是其致病關(guān)鍵環(huán)節(jié)[27]。血管長(zhǎng)期動(dòng)脈粥樣硬化性改變的重要原因是脂質(zhì)堆積、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和膽固醇水平的增高[28]。目前，AS的保守治療主要集中在降低血漿內(nèi)的膽固醇水平，然而，這種治療不能降低所有患者未來(lái)患腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

NLRP3炎癥小體可以裂解IL-1家族細(xì)胞因子，將代謝紊亂和炎癥聯(lián)系在一起，在AS發(fā)病機(jī)制中存在廣泛作用。NLRP3啟動(dòng)信號(hào)TLR可通過(guò)受體激活NF-κB介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄，研究發(fā)現(xiàn)，人或小鼠動(dòng)脈硬化斑塊內(nèi)都能觀察到TLRs表達(dá)增加[29]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TLR信號(hào)關(guān)鍵適配蛋白MyD88的缺失可減少AS發(fā)生[30]。細(xì)胞表面的TLRs能參與識(shí)別與動(dòng)脈硬化發(fā)展有關(guān)的各種內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)，如氧化型低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein， oxLDL）、細(xì)胞死亡相關(guān)分子等[31]。AS炎癥反應(yīng)的一個(gè)重要方面是低密度脂蛋白（low-density lipoprotein， LDL）被氧化，形成oxLDL，通過(guò)TLRs激活NLRP3炎癥小體[32]。oxLDL還可降低膽固醇在內(nèi)皮細(xì)胞中的外流，致使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平升高，在加速AS的進(jìn)程中充當(dāng)重要角色[33]。

此外，細(xì)胞外酸中毒是NLRP3的激活因素之一，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊pH值低于正常[34]。晚期AS內(nèi)大量存在磷酸鈣晶體，研究表明，它能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放大量IL-1β和IL-1α[35]。葛凡等[36]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能降低NLRP3、IL-1β、ASC表達(dá)，改善血管內(nèi)皮功能，恢復(fù)血管舒張。黃芪為補(bǔ)氣圣藥，臨床常用于升陽(yáng)固表、益氣補(bǔ)虛，黃芪甲苷作為其提取物，具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、血管保護(hù)等效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可通過(guò)降低低密度脂蛋白濃度來(lái)減少下游NLRP3表達(dá)[37]，還可降低TLR4表達(dá)來(lái)改善血管內(nèi)皮功能[38]。HE等[39]證實(shí)高車前苷能減少ROS釋放，抑制NLRP3和Caspase-1活化，減輕血管炎性損傷。YAMAGATA等[40]發(fā)現(xiàn)芹菜素可通過(guò)降低人內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞黏附、NLRP3表達(dá)來(lái)減輕內(nèi)皮功能障礙。因此，NLRP3炎癥小體在AS治療和預(yù)測(cè)方面具有重要意義。

2.3 ?NLRP3與抑郁癥

抑郁癥是臨床常見(jiàn)精神性疾病之一，癥狀包括持續(xù)性情緒低迷、食欲減退、失眠等，嚴(yán)重會(huì)導(dǎo)致患者缺乏生活興趣，最終發(fā)展為自殘和自殺[41]。本病造成了巨大的社會(huì)負(fù)擔(dān)，因其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，導(dǎo)致一部分患者應(yīng)用抗抑郁藥物后會(huì)出現(xiàn)療效不佳和反復(fù)易發(fā)等不良反應(yīng)[42]。研究表明，NLRP3與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，NLRP3主要在情緒調(diào)節(jié)區(qū)域，例如：海馬內(nèi)水平較高，易受壓力影響，抑郁模型大鼠血清及海馬區(qū)發(fā)現(xiàn)NLRP3、Caspase-1、ASC和IL-1β水平明顯增高[43]。同時(shí)，抑郁應(yīng)激狀態(tài)下，會(huì)導(dǎo)致大腦內(nèi)線粒體功能紊亂，生成NLRP3炎癥小體激活因子之一ROS，誘發(fā)免疫細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞焦亡，加重患者神經(jīng)炎癥程度[44]。

中藥抗抑郁治療可明顯改善抑郁癥狀，抑制NLRP3表達(dá)，減輕海馬損傷。張蕾等[45]發(fā)現(xiàn)芒果苷能夠降低抑郁大鼠血清中NLRP3、Caspase-1和ASC水平。茯苓具有健脾寧心之效，是臨床治療抑郁癥常用藥物，陳可琢等[46]使用茯苓酸性多糖對(duì)抑郁模型大鼠進(jìn)行治療，結(jié)果顯示其可有效抑制NLRP3炎癥小體表達(dá)，并對(duì)大鼠抑郁行為的恢復(fù)具有促進(jìn)作用。紅景天苷可通過(guò)TLR4調(diào)節(jié)NLRP3、Caspase-1激活，進(jìn)而減少腦組織血液中IL-6和TNF-α水平，從而改善抑郁癥癥狀[47]。

目前，與抑郁癥研究相關(guān)較多的腦-腸軸理論也與NLRP3炎癥小體具有緊密關(guān)聯(lián)。腸道菌群與大腦功能關(guān)系密切，可以通過(guò)調(diào)控菌群正常與否干預(yù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)[48]。一項(xiàng)涉及237例抑郁焦慮患者腸道菌群構(gòu)成的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，抑郁患者菌群改變明顯，可通過(guò)多種途徑干預(yù)抑郁癥狀[49]。腸道菌群代謝產(chǎn)物能通過(guò)血液調(diào)控中樞系統(tǒng)炎癥因子和免疫反應(yīng)，腸內(nèi)NLRP3炎癥小體過(guò)度激活也會(huì)造成腸道菌群成分變化[50]，將NLRP3-/-腸道菌群移植到正常小鼠內(nèi)，對(duì)大腦功能有積極作用，也可有效抑制抑郁行為[51]。徐敏等[52]應(yīng)用益生菌調(diào)節(jié)小鼠腸道菌群，能抑制炎癥因子激活，降低NF-κB蛋白表達(dá)。

2.4 ?NLRP3與缺血性腦卒中

缺血性腦卒中多發(fā)于60歲以上老年人群，且由于不良生活習(xí)慣、工作壓力大等，近年來(lái)呈低齡化趨勢(shì)，具有高致死率、高致殘率的特點(diǎn)，對(duì)患者家庭和社會(huì)都造成沉重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究發(fā)現(xiàn)，血管栓塞引起一系列不良反應(yīng)，包括血氧供應(yīng)不足，腦血流量減少等，形成缺血-閉塞的惡性循環(huán)[53]，并引發(fā)興奮性毒性、氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡等不良反應(yīng)，危害神經(jīng)元和血管內(nèi)皮細(xì)胞，最終導(dǎo)致不可逆性損害。NLRP3炎癥小體在缺血性腦卒中過(guò)程中扮演重要角色，抑制其激活可減少腦梗死體積，降低血管和神經(jīng)的損傷程度，改善腦缺血預(yù)后[54]。線粒體功能障礙是激活NLRP3炎癥小體的重要因素之一，卒中發(fā)生后，腦組織內(nèi)硫氧還蛋白相互作用蛋白含量顯著提升，ROS能致其解離后與NLRP3結(jié)合，加快活化進(jìn)程[55]。NLRP3炎癥小體還可促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞中IL-1β和IL-18含量增高，參與卒中后并發(fā)癥如抑郁、認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[56]。

ASHAFAQ等[57]應(yīng)用白藜蘆醇治療腦缺血模型大鼠，可有效改善腦部氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低抗氧化酶和Na+-K+-ATP酶活性，進(jìn)而發(fā)揮腦保護(hù)作用。川芎嗪是從中藥川芎提取的有效成分之一，具有抗氧化、清除自由基、抗再灌注損傷的作用，目前，鹽酸川芎嗪注射液被廣泛應(yīng)用于治療腦卒中、冠心病等閉塞性腦血管疾病中[58]。李潔等[59]發(fā)現(xiàn)腦缺血再灌注后，大鼠腦組織內(nèi)NLRP3和小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物Iba-1（ionized calcium binding adapter molecule 1， Iba-1）水平顯著提高，注射川芎嗪溶液可有效改善神經(jīng)功能缺損、降低梗死灶面積，并抑制ASC、Caspase-1和pro-Caspase-1等蛋白水平表達(dá)，發(fā)揮抗炎、抑制細(xì)胞焦亡的效應(yīng)。姜黃素為姜黃的主要成分，具有改善線粒體功能障礙、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡的腦保護(hù)作用[60]。RAN等[61]研究證實(shí)，姜黃素可通過(guò)抑制NF-κB/NLRP3信號(hào)通路發(fā)揮效應(yīng)，降低IL-1β和IL-18表達(dá)，進(jìn)而減輕腦卒中繼發(fā)的白質(zhì)損害。

3 結(jié)語(yǔ)

炎性小體是人體組織受損后構(gòu)成局部炎性微環(huán)境的重要成分。腦脊髓疾病病程長(zhǎng)，治療難度大，機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間處于病態(tài)環(huán)境會(huì)改變相應(yīng)結(jié)構(gòu)，就更需要多維度、多方式的治療手段。從中醫(yī)角度來(lái)說(shuō)，炎性小體及炎性微環(huán)境與中醫(yī)病機(jī)、治療方面具有極大相關(guān)性。炎性小體致病性質(zhì)與熱邪類似，火熱之邪，其性炎上，易耗傷津液，有擾動(dòng)心神、動(dòng)風(fēng)、動(dòng)血的特點(diǎn)，可化痰、致瘀、致虛等，而這些病理變化可加重?zé)嵝斑M(jìn)展，影響疾病進(jìn)程。所以，在用藥方面以清熱化痰、活血化瘀、固本扶正為治療原則。

中藥提取物是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)中藥有效性的進(jìn)一步完善，是中、西醫(yī)相結(jié)合的產(chǎn)物，也是臨床治療過(guò)程中對(duì)中醫(yī)藥應(yīng)用的有力補(bǔ)充，受到各界的廣泛關(guān)注。在治療腦脊髓疾病時(shí)針對(duì)炎癥小體病理特點(diǎn)，應(yīng)用相應(yīng)中藥提取物如漢黃芩苷、白藜蘆醇、茯苓酸性多糖等，由不同通路發(fā)揮效應(yīng)，有效降低相應(yīng)動(dòng)物模型血清中NLRP3炎癥小體含量，對(duì)其下游炎性因子也有很好的調(diào)控作用，適合臨床探求和應(yīng)用。

當(dāng)然，本文也存在一些不足之處，例如選取的腦脊髓疾病較少，僅探討與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相關(guān)的中藥提取成分對(duì)NLRP3炎癥小體的調(diào)控作用等，今后在研究過(guò)程中可適當(dāng)擴(kuò)大研究范圍，結(jié)合分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等技術(shù)從多角度對(duì)炎性小體及其調(diào)控機(jī)制進(jìn)行研究。

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