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    有機(jī)合成在創(chuàng)新藥物研發(fā)中的應(yīng)用與進(jìn)展

    2022-07-02 14:16:49李芳
    科學(xué)與財(cái)富 2022年9期

    李芳

    摘? 要:在高水平的生活條件下,人們對(duì)身體健康給予了高度重視,而藥物作為治療疾病以及保健養(yǎng)生的主要產(chǎn)品,理應(yīng)加強(qiáng)研發(fā)力度,加快新藥的開發(fā)和應(yīng)用。目前,由于環(huán)境污染、食品、建筑材料等引發(fā)的疑難雜癥比較多,這一方面為藥物研發(fā)帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn),另一方面也推動(dòng)了藥物研發(fā)的創(chuàng)新發(fā)展。因此,為了保障人民的身體健康,提高藥物療效,藥物研發(fā)企業(yè)要積極應(yīng)用有機(jī)合成領(lǐng)域的先進(jìn)技術(shù),保障藥物研發(fā)的創(chuàng)新發(fā)展?;诖?,筆者結(jié)合現(xiàn)階段有機(jī)合成藥物的研發(fā)狀況,對(duì)藥物研發(fā)中應(yīng)用有機(jī)合成技術(shù)的具體要點(diǎn)進(jìn)行分析探討,以期能夠促進(jìn)藥物研發(fā)的創(chuàng)新優(yōu)化。

    關(guān)鍵詞:有機(jī)合成;創(chuàng)新藥物研發(fā);應(yīng)用與進(jìn)展

    引言:

    現(xiàn)階段,科學(xué)技術(shù)日新月異,診斷儀器更新?lián)Q代很快,診斷技術(shù)不斷提高,有一些疾病,僅依靠現(xiàn)有的藥物是無(wú)法滿足治療需求的,所以藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進(jìn)行持續(xù)性、創(chuàng)新性的藥物研發(fā),以此應(yīng)對(duì)各類新型的疑難雜癥。目前,在藥物研發(fā)中應(yīng)用最普遍的當(dāng)屬有機(jī)合成技術(shù),其具有重要意義,并且在后續(xù)的不斷完善中,其對(duì)于藥物研發(fā)創(chuàng)新的意義會(huì)更大,所以對(duì)該技術(shù)的應(yīng)用進(jìn)行分析探討是十分有必要的。

    1現(xiàn)階段有機(jī)合成藥物研發(fā)狀況

    有機(jī)合成主要分為兩方面,一方面是通過(guò)加熱加壓以及借助催化劑進(jìn)行化合物的合成,使其成為有機(jī)物;另一方面是通過(guò)分解復(fù)合原材料形成有機(jī)物。在形成的有機(jī)物結(jié)構(gòu)中,具有較為活躍的碳原子,能夠形成復(fù)雜的碳環(huán)和碳鏈,極大程度的豐富了結(jié)構(gòu)性能。在對(duì)有機(jī)合成技術(shù)不斷開發(fā)的過(guò)程中,科研人員發(fā)現(xiàn)其可以較好的應(yīng)用于藥物研發(fā),特別是在現(xiàn)代化醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展中,通過(guò)有機(jī)合成技術(shù)進(jìn)行創(chuàng)新至關(guān)重要。具體有如下作用:

    (1)有利于新藥研發(fā)?;衔锿ㄟ^(guò)合理的化學(xué)反應(yīng)能夠形成新的分子化合物,因而在新藥研發(fā)中,通過(guò)化學(xué)反應(yīng)以及高通量篩選,可以獲得需要的活性化合物;其次,通過(guò)測(cè)定化合物分子結(jié)構(gòu),對(duì)合格的化合物進(jìn)行有機(jī)合成,并通過(guò)藥理活性檢測(cè),得出滿足條件的有機(jī)合成藥物。在這一技術(shù)的應(yīng)用下,化合物分子合成量大幅度提高,使藥物生產(chǎn)更加快速、便捷,并且能夠提取傳統(tǒng)藥物的前導(dǎo)結(jié)構(gòu)。

    (2)有利于在生物中提取化合物。一些動(dòng)植物以及微生物的體內(nèi)會(huì)含有藥物研發(fā)需要的化合物,這時(shí)就可以利用有機(jī)合成技術(shù)進(jìn)行高效提取,之后,經(jīng)過(guò)納米技術(shù)、超聲化學(xué)合成技術(shù)等先進(jìn)技術(shù),就可以實(shí)現(xiàn)化合物結(jié)構(gòu)的改良,從而滿足藥物合成的標(biāo)準(zhǔn)。

    2藥物研發(fā)創(chuàng)新中有機(jī)合成技術(shù)的應(yīng)用

    2.1改造已有藥物的應(yīng)用

    藥物研發(fā)過(guò)程是繁瑣的,具有一定的難度,而如果基于已有藥物進(jìn)行改造優(yōu)化,難度會(huì)小很多,這也是藥物研發(fā)最快速、最有效的方法。在實(shí)際的藥物研發(fā)中,往往研發(fā)出一種新藥,就可以通過(guò)化學(xué)分解以及合成,衍生出更多的新藥,所以藥物研發(fā)專家對(duì)已有藥物的結(jié)構(gòu)改造比較重視,在這一方法下應(yīng)用有機(jī)合成技術(shù)可以創(chuàng)造出具有較高療效、較低副作用的藥物。

    以治療晚期前列腺癌的藥物為例,其經(jīng)過(guò)了多個(gè)階段的改造優(yōu)化,直到2019年在尼魯米特和外消旋比卡魯胺的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,制成了具有較高療效的恩雜魯胺,其屬于雄激素受體抑制劑,能夠通過(guò)對(duì)受體核轉(zhuǎn)位的抑制,以及和DNA的作用來(lái)治療晚期前列腺癌,目前在實(shí)際醫(yī)療中應(yīng)用廣泛,且效果極佳;而最開始的尼魯米特結(jié)構(gòu)是一種含硝基的三氟甲基苯丙亞胺芳香環(huán),后來(lái)經(jīng)過(guò)對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造,將硝基轉(zhuǎn)換為腈基,并將含氟苯的砜類直鏈引入,從而生成新型的外消旋比卡魯胺,通過(guò)對(duì)該類藥物的分析,可以明顯看出基于已有藥物的改進(jìn)研發(fā),能夠獲得較高的作用效果。

    在藥物研發(fā)專家發(fā)布的專利中,可以發(fā)現(xiàn)恩雜魯胺的有機(jī)合成方法較為簡(jiǎn)便,操作起來(lái)難度不大,主要需進(jìn)行銅鹽催化的胺化反應(yīng),而且在癌癥藥物研發(fā)的過(guò)程中,一些教授已經(jīng)對(duì)藥效團(tuán)進(jìn)行了有效研制,并成功在乙內(nèi)酰硫脲母核周圍進(jìn)行了移植,在后續(xù)的研發(fā)工作中,通過(guò)結(jié)構(gòu)分析,得出了需要的藥物分子,在藥物研發(fā)上邁出了一大步。

    目前,在對(duì)乳腺癌治療中發(fā)現(xiàn),他莫昔芬的作用效果明顯降低,經(jīng)過(guò)分析得出,由于乳腺癌患者體內(nèi)中雄激素受體與雌激素受體數(shù)量不均衡,雄激素受體明顯要多,從而抑制了該藥物效果,但研發(fā)出的依諾沙胺正好可以解決這一方面的影響,從而發(fā)揮較好的療效。對(duì)此,在新藥研發(fā)中要深度剖析藥理學(xué)原理以及靶點(diǎn),這樣可以使新藥研發(fā)的針對(duì)性、有效性更高,進(jìn)而成功治療對(duì)應(yīng)癥狀。

    具體而言,藥物研制是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程,具有諸多的細(xì)節(jié)要點(diǎn),藥物研發(fā)專家需要掌握全面的藥物學(xué)相關(guān)理論,以此為藥物研發(fā)提供支持,并且對(duì)于研發(fā)出的新藥,應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析、科學(xué)研究,利用有機(jī)合成技術(shù)對(duì)化合物進(jìn)行合成以及分解,從而改造藥物結(jié)構(gòu),優(yōu)化藥物療效,使其轉(zhuǎn)換為更有效的新型藥物。

    2.2研發(fā)抗癌藥物的應(yīng)用

    在各種疾病中,癌癥的危害程度比較高,嚴(yán)重影響著人們的身體健康,所以藥物研發(fā)專家始終對(duì)抗癌藥物的研發(fā)給予著高度重視,致力于研發(fā)更有效、更經(jīng)濟(jì)、更具有靶向性的抗癌藥。通過(guò)不斷的努力,借助有機(jī)合成技術(shù)成功抑制了選擇性地靶向癌細(xì)胞擴(kuò)散,為抗癌藥的研發(fā)提供了有力支持,大大推動(dòng)了研發(fā)進(jìn)程。

    目前,通過(guò)有機(jī)合成技術(shù)研制出的舒尼替尼抗癌藥,具有較好的療效,能夠阻斷VEGF-R1、VEGF-R2、VEGF-R3生長(zhǎng)因子,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞的抑制;同時(shí),該藥物是選擇性靶向多種受體酪氨酸激酶的第一次應(yīng)用,對(duì)后續(xù)的藥物研發(fā)有著重要的指導(dǎo)性作用?;诟鞣N癌細(xì)胞的一致性,一方面可以使相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)素?zé)o法輸送到癌細(xì)胞,從而起到抑制作用;另一方面可以抑制癌細(xì)胞活性,使其擴(kuò)散速度減緩,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥病情的有效控制。

    對(duì)于癌癥患者,其腫瘤生長(zhǎng)的前提條件是能夠獲得需要的生長(zhǎng)因子,所以當(dāng)對(duì)該生長(zhǎng)因子進(jìn)行阻斷后,就可以抑制腫瘤生長(zhǎng),舒尼替尼的作用原理就是以此為依據(jù)。對(duì)于間變性淋巴瘤激酶基因的晚期非小細(xì)胞肺癌,通過(guò)應(yīng)用屬于受體拮抗劑的克唑替尼,可以得到有效治療。在舒尼替尼的應(yīng)用中,需要進(jìn)行詳細(xì)的結(jié)構(gòu)分析,并進(jìn)行對(duì)比,以及在應(yīng)用中充分考慮指標(biāo)需求,提升針對(duì)性;同時(shí),酪氨酸激酶抑制劑對(duì)于結(jié)構(gòu)的要求較高,需要將原有結(jié)構(gòu)與創(chuàng)新的新型結(jié)構(gòu)進(jìn)行對(duì)比,這樣可以有利于藥物療效的精準(zhǔn)發(fā)揮。舒尼替尼之所以能夠得到批量生產(chǎn),與有機(jī)合成技術(shù)有著密切聯(lián)系,并且需要充足的工藝技術(shù)支持,可以看出,藥物研發(fā)的關(guān)鍵在于技術(shù)的創(chuàng)新,該藥物生產(chǎn)在關(guān)鍵中間體形成之后,就可以充分發(fā)揮活化優(yōu)勢(shì),避免了還原醛的工序。為了滿足工藝要求,在藥物生產(chǎn)中應(yīng)用有機(jī)合成技術(shù),需要進(jìn)行跟蹤分析,以此確保疊縮工藝的順利進(jìn)行;其次,就經(jīng)濟(jì)角度而言,抗癌藥物的研發(fā)制備還需要進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化,以此探索出更有效的發(fā)展路徑,從而利用較為經(jīng)濟(jì),且產(chǎn)率充足的制備,減少對(duì)成本較大的制備應(yīng)用。為此,Knnorr反應(yīng)應(yīng)該在清潔過(guò)程中完成,而制備過(guò)程,不用將亞胺鹽49和亞胺40進(jìn)行分離,只需要通過(guò)縮合操作即可;同時(shí),在制備過(guò)程中,反映指標(biāo)是不斷變化的,并且一些反映的指標(biāo)有著特定的要求,這時(shí)就要通過(guò)篩選進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化,并且需符合工藝條件,從而減小純化幾率,后在靶點(diǎn)蛋白結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì),可以得到相近的結(jié)構(gòu);其次,在已有的基因團(tuán)中應(yīng)引入構(gòu)效關(guān)系,并進(jìn)行篩選,同時(shí),還應(yīng)結(jié)合快速合成機(jī)制,進(jìn)行相關(guān)操作,確保滿足構(gòu)效關(guān)系的變化要求以及特定的指標(biāo)要求;此外,藥物研發(fā)中應(yīng)融入綠色環(huán)保理念,在滿足生產(chǎn)指標(biāo)的基礎(chǔ)上,探索綠色化學(xué)方式,以滿足綠色理念,以Mitsunobu反應(yīng)為例,利用硝基化合物的還原作用,能夠?qū)⒏鞣N反應(yīng)結(jié)合在一起,從而使產(chǎn)物的負(fù)面影響大幅度降低,進(jìn)而符合綠色生產(chǎn)理念。

    2.3研發(fā)抗病毒藥物的應(yīng)用

    病毒對(duì)人們身體健康的影響也極為嚴(yán)重,以現(xiàn)階段流行的新冠病毒為例,不僅影響著人們的身體健康,而且嚴(yán)重影響著社會(huì)的和諧穩(wěn)定,所以對(duì)抗病毒藥物的研發(fā)至關(guān)重要。在以往的有機(jī)合成技術(shù)應(yīng)用中,主要用來(lái)抑制病毒的酶類物質(zhì),一般需要作用于病毒本身,而在今后的有機(jī)合成技術(shù)應(yīng)用中,應(yīng)重點(diǎn)作用在病毒的入侵以及復(fù)制上,從源頭上控制病毒的傳播,從而降低病毒對(duì)人體健康的影響。

    2.4研發(fā)降糖藥物的應(yīng)用

    近年來(lái),隨著人們生活水平的不斷提高,糖尿病患者越來(lái)越多,所以就需要利用有機(jī)合成技術(shù)加強(qiáng)降糖藥物的研發(fā),在具體應(yīng)用中應(yīng)該從藥物結(jié)構(gòu)出發(fā),進(jìn)行改造創(chuàng)新,提升傳統(tǒng)降糖藥的療效。以口服降糖藥為例,通過(guò)二肽基肽酶抑制劑,可以提升胰高血糖素樣肽1,以及調(diào)節(jié)胰島素敏感性,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)血糖的控制,達(dá)到降血糖的效果;其次,該藥物結(jié)構(gòu)還可以對(duì)細(xì)胞功能進(jìn)一步強(qiáng)化,提升患者身體的抵抗力[1]。

    此外,在糖尿病治療中,需要考慮轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的獨(dú)特性,所以應(yīng)明確腎小球近端小管具有的吸收性能,通過(guò)尿液中排出大量的葡萄糖,實(shí)現(xiàn)降血糖目地。在具體的臨床應(yīng)用中,可以發(fā)現(xiàn),從安全性角度出發(fā),SGLT2的效果較為明顯,能夠發(fā)揮較高的優(yōu)勢(shì)。總之,在降糖藥使用中,必須考慮指標(biāo)要求,確保藥物使用的合理性,從而保證在安全用藥的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)高效治療。一般對(duì)于糖尿病初期患者,身體機(jī)理尚未紊亂,這時(shí)對(duì)О-醣性配糖體68進(jìn)行改造,形成C-芳基配糖體,后通過(guò)指標(biāo)分析,并綜合考慮人體基因選擇和保護(hù)機(jī)制,可以起到較好的作用。

    2.5研發(fā)抗菌藥物的應(yīng)用

    目前的抗菌藥物研發(fā),主要是將有機(jī)合成技術(shù)用在病菌源頭上,以利奈唑胺為例,就是與細(xì)菌核糖體的亞單位進(jìn)行結(jié)合,形成可以抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的復(fù)合物。在實(shí)際應(yīng)用分析中發(fā)現(xiàn),其能夠較好的作用于耐藥的葡萄球菌中[2]。

    2.6研發(fā)前列腺癌藥物的應(yīng)用

    前列腺癌藥物的研發(fā)中,以尼魯米特為例,其藥效基因是含硝基的三氟甲基苯亞酰胺芳香環(huán),通過(guò)有機(jī)合成技術(shù)進(jìn)行改造后,形成的是外消旋比卡魯胺,并且在結(jié)構(gòu)改造中,還可以進(jìn)一步進(jìn)行硝基到腈基的轉(zhuǎn)換。其次,恩雜魯胺是研發(fā)的新型前列腺癌藥物,其在制備中結(jié)合了前幾種藥物的結(jié)構(gòu),因而在療效上具有較高的優(yōu)勢(shì),這種在原有藥物結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行改造的方式有著顯著效果,并且能夠降低對(duì)小分子藥物結(jié)構(gòu)的破壞。目前,在前列腺癌藥物研發(fā)創(chuàng)新過(guò)程中,面臨著不小的挑戰(zhàn),以含氟新藥的研發(fā)為主,難度較大,并且重要程度較高。在具體的研發(fā)中,要對(duì)藥物屬性進(jìn)行分析對(duì)比,確保其可以達(dá)到創(chuàng)新效果。其次,乳腺癌治療中,要重點(diǎn)關(guān)注雌激素受體和雄激素受體的比例,通過(guò)合理的藥物控制比例,阻止激素受體單方面過(guò)量。通過(guò)恩雜魯胺的應(yīng)用,能夠發(fā)現(xiàn)雄激素受體得到明顯抑制,這表明恩雜魯胺的藥理反應(yīng)是良好的,能夠用于新藥擴(kuò)展[3]。

    2.7研發(fā)含氟核苷類藥物的應(yīng)用

    艾滋病在近年來(lái)較為普遍,在對(duì)該病毒進(jìn)行控制時(shí),要重點(diǎn)針對(duì)齊多夫定的抵抗作用,進(jìn)行藥物制備。在對(duì)核苷類藥物進(jìn)行分析研究的過(guò)程中,相關(guān)研究人員發(fā)現(xiàn),可以在核苷酸堿基中引入氟原子,并且經(jīng)過(guò)應(yīng)用發(fā)現(xiàn),在體內(nèi)可以很容易的被分解吸收,從而發(fā)揮藥效。在藥物制備中,需要進(jìn)行催化氫化、脫保護(hù)、多肽偶聯(lián)反應(yīng),從而引入腩氨酸酰胺支鏈,快速制備出ABT-267藥物。

    3藥物研發(fā)創(chuàng)新中應(yīng)用有機(jī)合成技術(shù)的趨勢(shì)

    藥物研發(fā)應(yīng)該始終基于時(shí)代發(fā)展進(jìn)行,研發(fā)的藥物屬性要滿足時(shí)代疾病的要求,研發(fā)技術(shù)要采用時(shí)代發(fā)展的先進(jìn)技術(shù),這樣才能較好的保障藥物療效。就目前的藥物研發(fā)分析,主要應(yīng)從分子角度出發(fā),分析機(jī)制信號(hào)的傳輸特點(diǎn),從而研發(fā)靶向性選擇的藥物,同時(shí),藥物應(yīng)在保證藥效的同時(shí),降低負(fù)面影響,做到對(duì)人體健康的最佳保護(hù),避免對(duì)機(jī)體的傷害。就藥物實(shí)際研發(fā)而言,所需要投入的精力較大,且研發(fā)難度較大,專業(yè)人員要具備充足的專業(yè)技術(shù)理論以及匠人精神,這樣才能推動(dòng)藥物研發(fā)創(chuàng)新發(fā)展。

    在現(xiàn)階段的科學(xué)技術(shù)研發(fā)中,有機(jī)合成技術(shù)是一項(xiàng)重要成果,通過(guò)對(duì)其進(jìn)行不斷完善與創(chuàng)新,可以進(jìn)一步拓展技術(shù)應(yīng)用范圍,并且在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用效果會(huì)越來(lái)越高。自從藥物研發(fā)應(yīng)用有機(jī)合成技術(shù)以來(lái),眾多醫(yī)藥學(xué)者研發(fā)出了大量的新型、高效的藥物,極大程度地推動(dòng)了醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展,并且在持續(xù)應(yīng)用中,對(duì)該項(xiàng)技術(shù)的創(chuàng)新取得了重大突破,目前,已經(jīng)成為了新型藥物研發(fā)的主要手段。但在未來(lái)發(fā)展中,仍需要大量的專業(yè)人才共同努力,確保有機(jī)合成藥物技術(shù)的深化改革。

    總結(jié)

    綜上所述,醫(yī)藥行業(yè)與人們的身體健康息息相關(guān),必須進(jìn)行不斷的創(chuàng)新發(fā)展,就目前應(yīng)用廣泛的有機(jī)合成技術(shù)而言,應(yīng)該加大應(yīng)用力度,以支持新型藥物的研發(fā)創(chuàng)新,從而提高藥物療效,為人們提供充足的健康保障。

    參考文獻(xiàn):

    [1]何紅燕. 有機(jī)合成在創(chuàng)新藥物研發(fā)中的應(yīng)用研究[J]. 家庭生活指南, 2020(3):1.

    [2]李亞鳳. 有機(jī)合成在創(chuàng)新藥物研發(fā)中的應(yīng)用研究[J]. 生物化工, 2019, 5(3):3.

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